心率變異性及高敏C反應蛋白與冠狀動脈病變程度及預后的相關性研究

虞春雷，李艷志，任利群

(東南大學附屬中大醫院 心內科，江蘇 南京 210009)

冠心病發病率逐年升高，目前其死亡率已躍居全球心血管病死亡率的首位。諸多研究已證實心率變異性(heart rate variability，HRV)、血漿高敏C反應蛋白(hs-CRP)等可在一定程度上反映冠心病的嚴重程度及患者預后。HRV揭示了冠心病患者心臟電活動不穩定性的本質，眾多臨床試驗也證實，HRV作為目前唯一無創性定量指標用于衡量心臟交感神經與副交感神經張力及其平衡狀況，在心肌梗死的惡性心律失常及心臟性猝死等并發癥方面具有重要而廣泛的臨床應用價值[1]。近期研究顯示，血清hs-CRP通過促進內皮細胞表達細胞黏附因子(ICAM)-1和血管細胞黏附因子(VCAM)等機制參與動脈病變形成，對心血管事件有良好的預測價值[2]。本研究旨在探討HRV、血hs-CRP水平與冠狀動脈(簡稱冠脈)病變嚴重程度之間的關系，以及聯合檢測HRV和血清hs-CRP對評價冠心病高危人群及冠心病患者冠脈病變程度的臨床應用價值。

1 對象與方法

1.1 病例選擇

選擇2011年1月至2011年12月于我院住院擬行冠脈造影的306例患者，平均年齡(63.2±9.1)歲，男177例，女129例。有下列情況之一者予以排除：患有先天性心臟病、心包疾病、心肌炎、嚴重肝腎疾病、血液病、腫瘤、自身免疫性疾病、急性感染性疾病、甲狀腺疾病，動態心電圖記錄過程中為持續性心房顫動、心房撲動等非正常竇性心律總時間>1 h而無法進行HRV分析者，人工心臟起搏器植入術后，近期有手術和(或)外傷史者。

1.2 研究方法

1.2.1 改良Gensini評分標準

按冠脈左前降支、左回旋降支及右冠脈狹窄程度分：無任何異常發現為0分，1%～24%計為1分，25%～49%計為2分，50%～74%計為3分，75%～99%計為4分，100%計為5分。左主干相應狹窄程度計分乘以2，將各狹窄段評分相加即為該患者的總積分。凡造影不能確定病變程度者，均行血管內超聲(IVUS)檢查進一步明確。

1.2.2 分組

所有入選患者均簽署知情同意書。根據改良Gensini評分法將入選患者分為4組：Gensini評分(以下簡稱G)=0分的62例為正常組，其余病變組又分輕度組(64例，G<5分)、中度組(92例，5分≤G<10分)及重度組(88例，G≥10分)。

1.2.3 觀察指標

患者一般情況以及冠脈造影、24 h動態心電圖、心臟彩色多普勒超聲、IVUS檢查結果。

1.2.3.1 實驗室檢查 入選患者均于術前清晨空腹抽取外周靜脈血5 ml，置于抗凝管內，常規分離血清，檢測肌酐清除率(CCR)、總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白(ApoA 和ApoB)、脂蛋白a[Lp(a)]、血糖等。免疫散射比濁法測定hs-CRP水平(西門子CRP測定試劑盒為Siemens Healthcare Diagnostics Products Gnbh產品)。

1.2.3.2 HRV檢查方法 采用Philips Holter 1810三導聯AECG監測系統，對所有研究對象行24 h心電信號連續監測，經人機對話方式，去除偽差和干擾，計算機自動測量、分析和計算得出所有HRV時域分析和頻域分析參數。HRV時域分析包括SDNN(ms)、SDANN(ms)、rMSSD(ms)、PNN50(%)，HRV頻域分析包括LP(Hz)、HP(Hz)。

1.3 隨訪

對病變組244例患者進行定期門診或電話隨訪，隨訪的內容為主要不良心腦血管事件(MACCE)發生的時間和原因，隨訪至少12個月。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 各組間一般情況的比較

年齡、性別構成、HBP、DM、吸煙、β-受體阻滯劑使用情況、各生化指標及LVEF等一般資料在各組間差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1各組一般情況及生化指標比較

指 標正常組(n=62)輕度組(n=64)中度組(n=92)重度組(n=88)年齡/歲60.1±11.261.2±9.159.5±8.3 63.2±10.2男性/例35 (56.4)38 (59.3) 53 (57.6)51 (57.9)HBP/例39 (62.9)40 (62.5)58 (63.0)58 (62.5)DM/例22 (35.4)22 (34.3)32 (34.8)31 (35.2)吸煙/例21 (33.9)23 (35.9)33 (35.8)32 (36.3)BMI/kg·m-224.8±2.825.3±3.225.8±3.325.9±3.4LVEF/% 64.3±8.263.5±9.963.6±10.464.1±10.9CCR/ml·min-183.6±24.183.2±23.482.2±18.982.9±22.8TC/mmol·L-14.5±1.14.4±1.24.3±1.14.4±1.2TG/mmol·L-11.7±1.21.6±1.11.6±1.01.5±0.9LDL-C/mmol·L-12.9±0.73.1±0.83.2±1.13.3±1.3HDL-C/mmol·L-11.21±0.311.23±0.191.18±0.291.15±0.32LP(a)/mmol·L-12.01±0.372.02±0.352.05±0.432.04±0.39用β-受體阻滯劑/例7 (11.2)90(14.0)13 (14.1)15 (17.0)

注：括號內為所占百分比

2.2 不同程度冠脈病變組間HRV時域、頻域指標及hs-CRP的比較

病變組hs-CRP均明顯升高，與正常組比較差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，同時輕、中、重度3組間比較差異也均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)；SDNN和SDANN參數在中、重度組均明顯降低，與正常組和輕度組比較差異顯著(P<0.05或P<0.01)，而正常組與輕度組間比較差異無統計學意義；隨著冠脈病變程度的加重，rMSSD、PNN50、LP、HP等參數重度組明顯低于正常組及輕、中度組 (P<0.05或P<0.01)，輕、中度組間比較差異無統計學意義，詳見表2。

表2各組HRV時域、頻域指標及hs-CRP比較

組 別hs-CRP/mg·L-1SDNN/msSDANN/msrMSSD/msPNN50/%LP/HzHP/Hz正常組(n=62)2.66±1.86122.29±26.21106.23±33.2139.23±35.9213.37±8.210.48±0.160.62±0.21輕度組(n=64)3.56±2.82a119.24±23.93102.62±31.2436.89±33.2411.23±6.310.44±0.120.59±0.19中度組(n=92)9.13±2.91bd110.82±22.68ac95.56±27.36ac29.63±23.62a10.01±4.12b0.41±0.11b0.55±0.15a重度組(n=88)13.36±2.89bdf103.12±21.26bdf91.92±25.31bc26.37±22.47bc9.12±2.13bd0.38±0.09bde0.49±0.13bdf

與正常組比較，aP<0.05，bP<0.01； 與輕度組比較，cP<0.05，dP<0.01； 與中度組比較，eP<0.05，fP<0.01

2.3 HRV時域指標、頻域指標和hs-CRP水平與Gensini評分值的相關性

Spearman等級相關分析顯示：hs-CRP隨Gensini評分等級增加而顯著遞增，其他各指標均隨Gensini評分等級增加而顯著下降(P<0.05)，見表3。

表3HRV時域、頻域指標及hs-CRP與Gensini評分值的Spearman相關分析

參 數Gensini評分值r值P值hs-CRP0.6720.012SDNN-0.5670.013SDANN-0.4620.028rMSSD-0.5630.019PNN50-0.4730.025LP-0.4700.020HP-0.5030.017

2.4 MACCE組與非MACCE組冠心病危險因素分析

隨訪期間共17例發生MACCE，其中：輕度組心絞痛1例，腦卒中1例；中度組心絞痛4例，心肌梗死1例，惡性心律失常1例；重度組心源性猝死1例，心絞痛2例，心肌梗死2例，心力衰竭2例，惡性心律失常2例。MACCE組較無MACCE組HRV及hs-CRP指標差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

3 討 論

冠心病是由多種危險因素參與的慢性炎癥疾病，如何采用無創性檢查及早預防和評估，是臨床上亟需解決的難題。許多研究已證實HRV、hs-CRP等可在一定程度上反映冠心病的嚴重程度及評估患者預后。目前認為HRV發生的主要機制是心臟節律直接受心臟交感神經和副交感神經的雙重調節并相互制約[3]。冠心病患者HRV改變，多表現為交感神經張力升高，迷走神經張力降低，對心臟的調節能力減退，尤其當心肌缺血發生時，惡性心律失常發生的危險率增加[4]。Ganguly等[5]發現，冠脈閉塞后，當交感神經張力亢進超過竇房結起搏細胞心率調節生理范圍時，心率變化幅度反而會明顯縮小，HRV下降。Hayana等[6]報道，在單支、雙支或多支冠脈狹窄病例中，HF呈遞減性降低，并與冠脈病變的嚴重程度負相關。而許宜冠等[7]研究卻顯示，盡管隨冠脈狹窄程度加重，SDNN、SDANN逐漸下降，但僅完全閉塞組下降最明顯。本研究結果顯示：冠脈病變中、重度組較正常組SDNN、SDANN、PNN50、LP和HP等指標降低，重度組降低尤為顯著，相關性分析顯示HRV時域及頻域指標與冠脈病變程度呈負相關，提示隨著冠狀動脈狹窄程度的增加，心肌缺血加重將導致迷走神經的調節作用抑制更加明顯，而交感神經活性則進一步活躍，心肌電不穩定性明顯增加，可能會增加惡性心律失常的發生。這一點與Watanabe等[8]研究相類似，通過HRV分析有助于判斷心臟病變的程度和預后，從而減少惡性心律失常猝死率。

表4MACCE組與非MACCE組冠心病危險因素分析

組 別hs-CRP/mg·L-1SDNN/msSDANN/msrMSSD/msPNN50/%LP/HzHP/Hz無MACCE組(n=227)12.26±1.76109.28±26.1294.16±33.1129.33±26.8211.33±5.420.43±0.110.56±0.18MACCE組(n=17)12.92±1.82108.24±25.9392.92±32.9427.29±23.2410.23±4.310.40±0.100.53±0.14檢驗統計量1.4900.1600.1500.3100.8201.0900.670P值0.1380.8740.8810.7600.4140.2760.502

近年來研究發現，血清hs-CRP與冠脈粥樣硬化形成有關，可用于檢驗心血管低度炎癥狀態，并對心血管事件有良好的預測價值[9]。 智宏等[10]研究發現，hs-CRP水平與冠脈狹窄程度呈正相關，能較好地反映疾病的嚴重程度，可作為冠心病新的獨立預測因子。高閱春等[11]對677例冠心病患者定期隨訪MACCE和發生時間，發現隨著hs-CRP水平升高，冠脈狹窄評分升高，且MACCE發生率增加，提示hs-CRP水平對冠心病患者的預后有一定的預測價值。基礎醫學研究發現，早期冠脈粥樣硬化斑塊中有大量CRP沉積，以新生內膜近中膜處明顯，且泡沫細胞中CRP染色陽性，提示CRP能加重冠脈病變程度[12]。本研究發現：病變組hs-CRP明顯高于正常對照組，隨Gensini評分值升高，患者hs-CRP逐漸升高，重度組升高尤為顯著，相關性分析亦顯示hs-CRP與冠脈病變程度呈正相關，提示hs-CRP隨冠脈病變程度的增加而升高，有助于預測冠心病患者的血管病變程度及心血管事件風險。然而，在本研究隨訪過程中，冠脈病變組17例發生MACCE患者與無MACCE患者比較，hs-CRP水平和HRV指標差異均無統計學意義，分析其原因可能與臨床藥物的應用、樣本例數少及隨訪時間較短有關。

綜上所述，HRV及hs-CRP分別與Gensini評分密切相關，且具有無創、簡便、費用低廉的特點，同時檢測這兩項指標，對評價冠心病高危人群及冠心病患者冠脈病變程度可能具有一定的臨床應用價值。

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