活性氧在原發(fā)性骨質疏松中的作用及阿托伐他汀對其影響

鄧滿香 林伯庚 陳 健 陳治卿

(廈門大學附屬中山醫(yī)院老年科，福建 廈門 361000)

衰老是老年性骨質疏松的主要原因。衰老自由基學說認為活性氧(ROS)是引起衰老的重要原因。近年發(fā)現，他汀類藥物具有刺激骨形成、恢復骨骼細微結構、增加骨強度及降低骨折風險等作用，是一類新興的極有潛力的促進骨形成藥物。本研究旨在探討ROS在原發(fā)性骨質疏松中的作用及阿伐他汀對其影響。

1 資料與方法

1.1研究對象 2008年1月至2010年2月我院老年科病房及門診的骨質疏松患者90例為A組，診斷均符合1995年WHO推薦的骨質疏松診斷標準，排除因其他疾病或藥物等引起的繼發(fā)性骨質疏松，均為首次發(fā)現骨質疏松，未服用鈣劑治療。設立正常對照組40例，兩組年齡均50～70歲，男女性別比例均衡，且兩組血脂中的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)均4.0～5.0 mmol/L，兩組均排除糖尿病、高血壓。將A組隨機分為A1組46例：元素鈣、活性維生素D、阿托伐他汀20 mg治療組；A2組44例：元素鈣、活性維生素D治療組。共治療6個月。

1.2方法 所有受試者均于治療前及治療6個月后清晨空腹抽血，分別測定血β-膠原系列(美國羅式公司Modular E 170 儀器及試劑盒，采用電化學免疫分析法測定)、骨鈣素(羅氏公司2010型儀器及試劑盒，也采用電化學發(fā)光免疫分析法)、超氧化物歧化酶(SOD，采用黃嘌呤氧化酶法測定)、過氧化氫酶(CAT，比色法測定)、谷胱甘肽過氧化物酶〔GSH-Px，測定采用二硫代二硝基苯甲酸法，規(guī)定每0.1 ml血清在37 ℃反應5 min，扣除非酶促反應作用，使反應體系中GSH濃度降低1 μmol/L為一個酶活力單位(AU)〕。SOD、CAT、GSH-Px試劑均由南京建成生物制品研究所提供。骨密度由美國Lunar公司滲出的DXA雙能X線骨密度儀測定腰椎1～4及股骨頸的骨密度值。

1.3統(tǒng)計學方法 采用SPSS11.0軟件進行t檢驗。

2 結 果

治療組治療前與正常對照組相比，β-膠原、骨鈣素、腰椎、股骨頸、SOD、GSH-Px、CAT(P<0.01)，A1與A2組治療前無統(tǒng)計學差別，A1組治療前后上述指標(P<0.05)，A2組治療前后骨鈣素、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶(P>0.05)，β-膠原、腰椎、股骨頸(P<0.05)，但A1組較A2組變化更明顯。見表1。

表1 各組治療前后指標的變化

3 討 論

他汀類藥物為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，作用具有多效性。Mundy等〔8〕實驗發(fā)現，他汀類藥物可明顯增加骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)-2啟動子數量，從而激發(fā)成骨細胞合成BMP-2，促進骨形成。他汀類藥物還能抑制Rho相關激酶活性，增加BMP-2和骨鈣素的表達〔9〕。Staal等〔10〕觀察到西立伐他汀能抑制甲狀旁腺激素所誘發(fā)的破骨細胞骨吸收，通過測量HMG-CoA還原酶活性，發(fā)現他汀類藥物是直接抑制HMG-CoA還原酶降低骨吸收。他汀類藥物可抑制氧化酶的活性并上調抗氧化酶的活性；他汀類藥物通過還原型輔酶Ⅱ氧化酶的直接作用和抑制Racl異戊烯化減少超氧負離子產物；介導硫氧還原蛋白(TRX)亞硝基化作用，增強硫氧還原蛋白酶活性，增強ROS的清除率〔11〕。他汀類的羥基代謝產物可以抑制LDL、極低密度脂蛋白(VLDL)、高密度脂蛋白(HDL)的氧化，并清除自由基〔12〕。

綜上，氧化應激在骨質疏松中發(fā)揮相對重要的作用，他汀類藥物在骨質疏松中有一定作用，而他汀類藥物尚對氧化應激有很強的作用，除了直接刺激成骨細胞合成BMP-2等促進骨質形成及抑制骨質吸收外，尚能通過氧化應激系統(tǒng)進一步作用于骨質疏松。由于本實驗樣本少，還有待于進一步的實驗證實。

4 參考文獻

1Muthusami S，Ramachandran I，Muthusamy B，etal.Ovariectomy induces oxidative stress and impairs bone antioxidant system in adult rats〔J〕.Clin Chim Acta，2005;360(1-2):81-6.

2Lee NK，Choi YG，Baik JY，etal.A crucial role for reactice oxygen species in RANKL-induced osteoclast differentiation〔J〕.Blood，2005;106(3):852-9.

3Halleen JM，Raisanen SR，Alatalo SL，etal. Potential function for the Oos-generating acticity of TRACP〔J〕.Bone Miner Res，2003;18(10):1908-11.

4Mody N，Parhami F，Sarafian TA，etal.Oxidative stress modulates osteblastic differentiation of cascular and bone cells〔J〕.Free Radical Biol Med，2001;31(4):509-19.

5Lean JM，Iavies JT，Fuller K，etal.A crucial role for fhid antioxidants in estrogen-deficiency bone loss〔J〕. J Gin Invest，2003;112(6):915-23.

6Lean JM，Jagger CJ，Kirsteln B，etal.Hydrogen peroxide is essential for estrogen deficiency bone loss and ostealast formation〔J〕.Endocrinology，2005;146(2):728-35.

7Bai XC，Lu D，Liu AL，etal.Reactive oxygen species stimulates receptor activator of NF-κB ligand expression in osteoblast〔J〕. J Biol Chem，2005;280(17):17497-506.

8Mundy G，Garrett R，Harris，etal.Stimulation of bone formation in vitro and in rodents by statins〔J〕.Science，1999;286:1946-9.

9Ohnaka K，Shimoda S，Nawata H，etal.Pitavastatin enhanced BMP-2 and osteocalcin expression by inhibition of Rho-associated kinase in human osteoblasts〔J〕. Biochem Biophys Res Commun，2001；287(2):337-42.

10Staal A，Frith JC，French MH，etal.The ability of statins to inhibit bone resorption is directly related to their inhibitory effect on HMG-CoA reductase activity〔J〕. J Bone Miner Res，2003;18(1):88-96.

11Wassmann S，Laafs U，Baumer AT，etal.HMG-CoA reductase inhibitors improce endothelial dysfunction in normocholesterolemic hypertension via reduced production of reactive oxygen species〔J〕.Hypertension，2001;37(6):1450-7.

12Fuhrman B，Koren L，Volkova N，etal.Atorvastatin therapy in hypercholesterolemic patients suppresses cellular uptake of oxidized-LDL by differentiating monocytes〔J〕.Atherosclerosis，2002;164:179-85.