胸腺肽α1對高齡老年肺部感染患者的免疫調節作用

趙晟珣 王 樺 曾爾亢 王家瑜 葉旭軍 張艷芳 葛 亮 吳曉玲

(武漢大學中南醫院，湖北 武漢 430071)

老年人在自然老化和環境因素的作用下易患多種疾病，其中呼吸系統感染性疾病是引發老年人死亡的主要原因之一〔1〕。在老年感染性疾病中，以老年肺部感染發病率最高，約占57%，病死率高達42.9%～50.0%〔2〕。對于80歲以上的高齡老人而言，肺部感染是其首要的致死因素〔3〕。老年人的個體免疫細胞不僅增殖能力下降，而且易發生凋亡，造成活性免疫細胞數目減少，是引起肺部感染的常見原因之一〔4〕。大量研究表明，老年肺部感染的發生、發展、轉歸與機體免疫功能低下失調密切相關，因此，改善和提高老年人免疫功能可作為預防和治療肺部感染的措施之一。本文對照研究高齡老年肺部感染患者應用Tα1輔助治療對機體細胞免疫與體液免疫功能的調節作用與臨床療效。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2011年8月至2013年12月我院住院老年肺炎患者62例，其中男48例，女14例；年齡80～96〔平均(84±3.5)〕歲；社區獲得性感染37例(59.7%)，醫院獲得性感染25例(40.3%)。將患者隨機分為Tα1組與對照組各31例。所有患者的臨床診斷依據中華醫學會呼吸病學分會2013年制定的《社區獲得性肺炎診斷和治療指南》及2005年美國胸科學會(ATS)和美國感染學會(IDSA)有關《醫院獲得性肺炎診斷指南》標準〔5，6〕。剔除標準：免疫系統疾病、近期使用免疫抑制劑或糖皮質激素、其他部位感染、腫瘤、肺栓塞、血液系統疾病、糖尿病及由于心臟疾病引起的肺部疾病。兩組患者性別、年齡、疾病類型無明顯差異(P>0.05)。

1.2治療方法 Tα1組給予基礎治療(抗感染、祛痰止咳、平喘、退熱及對癥)+ Tα1注射液治療。Tα1注射劑1.6 mg(賽生公司)，皮下注射，1次/d，療程14 d。對照組僅給予基礎治療。

1.3實驗室檢查 入選者治療前后進行免疫相關檢查：①采用流式細胞儀檢測患者外周血T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)；②免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、IgE，補體C3、C4；③酶聯免疫吸附法(ELISA)方法檢測白細胞介素(IL)-2；④ELISA法檢測腫瘤壞死因子(TNF)-α水平。

1.4臨床觀察指標 給藥前及療程結束后，觀察并記錄兩組患者癥狀(發熱、咳嗽、咳痰、喘息)、體征(肺部干濕啰音)變化及以上免疫各項指標。同時進行血液常規、C-反應蛋白(CRP)、痰或血液細菌培養+藥敏試驗及胸部CT影像檢查，治療前后對照分析與評估。

1.5療效評定標準 按衛生部藥政局1993年頒發的“抗菌藥物臨床研究指導原則”進行評判。痊愈：癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢查均恢復正常；顯效：癥狀、體征基本消失，白細胞計數正常，胸部X線片顯示炎癥反應基本吸收；好轉：患者癥狀、體征明顯好轉，白細胞計數正常；無效：用藥72 h病情無明顯改善，持續高熱不退，胸片顯示肺部炎癥無吸收。總有效率=痊愈率+顯效率+好轉率。按清除、部分清除、未清除、替換及再感染5級標準評定細菌學療效〔7〕。

2 結 果

2.1兩組T淋巴細胞表型變化比較 Tα1組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+免疫指標有所改善，差異有統計學意義(P<0.05)。對照組治療前后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+免疫指標有所改善，CD8+下降，但無顯著差異(P>0.05)。見表1。

2.2兩組體液免疫指標比較 兩組C3治療前較正常值均偏低，IgE均偏高，治療后Tα1組C3比治療前增高，IgE比治療前降低(均P<0.05)；余體液免疫指標C4、IgM、IgA、IgG治療前后無明顯變化(P>0.05)。見表2。

表1 兩組T淋巴細胞表型變化比較

表2 兩組體液免疫指標變化比較

2.3兩組細胞因子IL-2和TNF-α水平比較 治療前對照組和Tα1組IL-2〔(1 406.24±315.68)、(1 145.54±290.68)pg/ml〕、TNF-α〔(409.24±87.03)、(326.38±67.21)pg/ml〕水平無明顯差異(均P>0.05)。Tα1組治療后IL-2、TNF-α值〔(208.14±53.91)pg/ml、(165.17±43.93)pg/ml〕降低，但比對照組IL-2、TNF-α水平〔(375.40±89.01)pg/ml、(296.57±52.69)pg/ml〕高(P<0.05)。

2.4兩組臨床療效對比 Tα1組臨床痊愈9例，顯效8例，好轉10例，無效4例，總有效率達87.1%；對照組痊愈3例，顯效5例，好轉13例，無效12例，總有效率達61.3%。兩組總有效率比較有統計學差異(χ2=8.029，P<0.05)。

2.5不良反應 治療組患者治療中及治療后未見過敏、皮疹、胃腸道及肝腎功能損害等不良反應。

3 討 論

老年人隨著年齡增長，上呼吸道對吸入氣體的過濾、加溫、濕化作用減弱，支氣管黏膜上皮功能下降，喉反射鈍化，咳嗽反射減弱，導致呼吸道的防御屏障功能衰退〔8〕，同時，胸腺及機體各器官功能退化、免疫功能下降是引起老年人肺部感染的常見原因，特別是高齡老人更易發生重癥肺部感染，往往合并多種基礎疾病，病情復雜，預后不良〔9〕。因此，有學者認為治療老年人呼吸道感染重點在于增強免疫，提高免疫調節機制是一項非常重要的抗感染的輔助治療方法〔10〕。研究報道〔11〕Tα1提高增強機體免疫功能的機制為，Tα1通過胸腺苷酸環化酶促進多能干細胞分化為有免疫活性的T 淋巴細胞，促使淋巴干細胞分化為T淋巴細胞，并促使其成熟、分化。Tα1激活蛋白激酶C，進入核內激活細胞因子基因轉錄，介導B7 家庭成員表達活化，進而通過抗原呈遞細胞活化T 細胞，激活獲得性免疫系統；并刺激淋巴細胞產生IL-2、TNF-α等細胞因子，誘導淋巴因子活化殺傷細胞的活性，促進免疫細胞抗原遞呈的作用，促進IL-2 受體表達。它誘導不同的T 淋巴細胞亞群成熟，促進CD3+、CD4+T淋巴細胞的增殖和活化，使得CD3+、CD4+T淋巴細胞基質成熟并向CD3+CD4+T細胞轉化，促進CD4+T細胞亞群成熟和表達〔12〕，使T 殺傷性細胞、殺傷(K)細胞、自然殺傷(NK)細胞及巨噬細胞活性增強，使機體細胞免疫功能獲得重建和改善。同時又能通過調節輔助性T淋巴細胞(TH) 和T淋巴細胞總數(T3) 來促進B淋巴細胞對某些抗原的應答功能〔13〕，激活補體系統，刺激造血干細胞繁殖與分化，誘導IgE、IgG 產生，促使嗜酸性粒細胞增殖分化，誘導IgA 產生。通過機體免疫雙向調控作用，在體內提高成熟T淋巴細胞功能，增加T 淋巴細胞數量，調整T 細胞亞群CD4+/CD8+比例，間接調節B淋巴細胞功能，并激活補體系統，防止淋巴細胞凋亡以及激活樹突狀細胞的作用〔14～16〕，使得免疫力低下的狀態得以改善〔17〕。

本研究結果提示高齡老年肺部感染患者補體C3水平比C4水平下降敏感。而IgE水平治療前偏高，考慮與肺部炎癥導致機體變態反應有關。應用Tα1輔助治療后細胞免疫功能比體液免疫功能改善更為明顯。

綜上，Tα1具有良好的免疫調節作用，可增強機體免疫功能，輔助抗菌藥物發揮療效，減少感染并發癥及改善預后，從而提高生存率，縮短平均住院天數。Tα1臨床應用較安全，雖然研究報道發現只有注射后皮膚反應為其已知的副作用〔18，19〕，而本組臨床應用無任何不良反應發生。因此，Tα1可作為高齡老年肺部感染患者的輔助治療。

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