不同免疫狀態(tài)下肺隱球菌感染

蒙 沖

(海南省人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，海南 海口 570311)

肺隱球菌病(PC)是一種少見(jiàn)的肺部真菌感染性疾病，新型隱球菌是主要致病菌，而格特隱球菌逐漸受到重視，是某些地區(qū)隱球菌感染的主要病原菌〔1～3〕。PC多在免疫缺陷者中發(fā)生，而正常宿主較少發(fā)生〔4〕。

1 對(duì)象與方法

1.1臨床資料 該院2005年1月至2013年1月診斷為PC的20例住院患者，男12例，女8例；年齡21～65〔平均(46.4±14.2)〕歲。根據(jù)宿主狀態(tài)，14例定為ICH，包括5例Ⅱ型糖尿病，3例慢性乙型病毒性肝炎肝硬化失代償期，3例AIDS，1例AIDS合并繼發(fā)型肺結(jié)核、霉菌性腸炎，1例肺結(jié)核，1例腎病綜合征，余6例為免疫正常PC患者。根據(jù)基礎(chǔ)疾病分為免疫正常組及免疫缺陷(ICH)組。免疫正常組男2例，女4例，年齡21～65〔平均(46.3±14.3)〕歲；ICH組男10例，女4例，年齡26～65〔平均(48.6±12.4)〕歲。免疫正常組有1例有飛鴿及飛禽接觸史，ICH組沒(méi)有明顯的家禽接觸史(均P>0.05)。病例對(duì)照分析兩組患者的年齡與性別、基礎(chǔ)疾病、臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)、確診手段與誤診情況、治療與預(yù)后。

1.2入選及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 符合文獻(xiàn)〔3〕的確診標(biāo)準(zhǔn)者入選。入選患者均為有肺組織病理學(xué)依據(jù)。界定PC易患的ICH狀態(tài)：①使用皮質(zhì)類固醇或其他免疫抑制劑治療，包括使用腫瘤壞死因子(TNF-α)單抗治療者；②獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)；③結(jié)節(jié)病；④關(guān)節(jié)炎；⑤血糖控制不佳的糖尿病患者；⑥結(jié)締組織病；⑦血液系統(tǒng)或其他器官惡性腫瘤；⑧肝硬化；⑨器官移植及干細(xì)胞移植。

2 結(jié) 果

2.1臨床表現(xiàn) 20例全部因出現(xiàn)臨床癥狀就診，兩組間的臨床表現(xiàn)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組PC患者的臨床表現(xiàn)〔n(%)〕

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查 免疫正常組血清隱球菌抗原(sCrAg)陽(yáng)性率為60%(3/5)；ICH組為100%(4/4)。ICH組中3例進(jìn)行肺功能檢查，1例提示輕度小氣道功能異常；1例限制性通氣功能障礙；1例通氣功能下降。而免疫正常組中，4例肺功能檢測(cè)均正常。免疫正常組中有1例行支氣管鏡檢查，2例經(jīng)皮肺穿刺活檢，1例胸腔鏡肺活檢，2例開胸肺活檢陽(yáng)性；ICH組中有1例行支氣管鏡檢查，11例經(jīng)皮肺穿刺活檢，1例胸腔鏡肺活檢，1例開胸肺活檢陽(yáng)性。而ICH組全身播散性PC 1例，合并皮膚隱球菌感染頸部皮膚結(jié)節(jié)活檢陽(yáng)性。其他實(shí)驗(yàn)室檢查見(jiàn)表2。

2.3影像學(xué)檢查 免疫正常組病變累及單側(cè)與雙側(cè)之比為3/3，ICH為4/10(P=0.258)。免疫正常組中病變以肺下野多見(jiàn)，83.3%(5/6)，而ICH組為78.6%(11/14)(P=0.451)；影像學(xué)表現(xiàn)以結(jié)節(jié)影多見(jiàn)，免疫正常組中結(jié)節(jié)影83.3%(5/6)(其中孤立與多發(fā)結(jié)節(jié)之比為3/2)，ICH組中結(jié)節(jié)影57.1%(8/14)(其中孤立與多發(fā)結(jié)節(jié)之比為4/4)；免疫正常組與ICH組間其他影像學(xué)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。分別表現(xiàn)為空洞影0/5，斑片影3/3，胸腔積液影1/4。

表2 實(shí)驗(yàn)室檢查±s)

1)縱向?yàn)闄z測(cè)陽(yáng)性例數(shù)(實(shí)際檢測(cè)例數(shù))

2.4診斷治療及隨診 本研究20例患者均為入院后經(jīng)病理診斷的PC，免疫正常組中擬診為肺部感染4例，肺部腫塊待查2例；ICH組中擬診為肺部感染6例，肺部腫塊待查5例，肺結(jié)核3例。入選患者藥物用量及療程均參照指南進(jìn)行，其治療及預(yù)后，見(jiàn)表3。隨訪時(shí)間2～60個(gè)月，平均30個(gè)月，失訪2例。

表3 兩組PC患者的治療及隨診情況〔n(%)〕

3 討 論

原發(fā)性PC起病隱匿，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，多數(shù)患者無(wú)明顯癥狀或僅出現(xiàn)輕至中度呼吸道癥狀，本研究中咳嗽13例(65.0%)為最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致〔4～6〕。因細(xì)胞免疫，免疫功能正常者更能使病灶局限形成肉芽腫結(jié)節(jié)，影像學(xué)多表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)〔7〕。由于單發(fā)肺內(nèi)結(jié)節(jié)多誤診為肺癌而手術(shù)，目前已將隱球菌感染作為肺內(nèi)孤立病變的病因之一〔8〕。免疫功能低下的隱球菌患者影像學(xué)表現(xiàn)多樣，以多發(fā)結(jié)節(jié)及斑片為主〔7〕。本研究并未在不同免疫宿主間發(fā)現(xiàn)顯著影像學(xué)差異，可能與確診例數(shù)不足有關(guān)。經(jīng)影像學(xué)診斷時(shí)，需與其他致病菌感染、肺部腫瘤相鑒別，確診需要病原學(xué)及病理檢查，痰中尋找隱球菌陽(yáng)性率不高且易誤檢為其他致病菌，作為診斷或排除PC的價(jià)值極為有限，確診主要依靠病理檢查(包括外科肺活檢、經(jīng)皮肺穿刺活檢、經(jīng)支氣管肺活檢)〔6，9〕。

有研究表明ICH組CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)低于免疫正常組〔4〕，但多數(shù)患者該計(jì)數(shù)水平正常，估計(jì)可能存在CD4+T細(xì)胞功能的異常以及細(xì)胞因子的失衡，造成細(xì)胞免疫功能下降引起隱球菌感染。隱球菌的厚莢膜內(nèi)有特異抗原性的多糖體，約90%PC患者的血清或腦脊液中可測(cè)出這一抗原或相應(yīng)抗體，隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)對(duì)于隱球菌感染具有非常好的靈敏度和特異度，可作為隱球菌感染診斷的主要手段〔10～12〕，臨床應(yīng)用此項(xiàng)檢查多年，但很多醫(yī)院未開展此項(xiàng)檢查。本研究免疫正常者比ICH者的抗原陽(yáng)性率低，與國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)一致。有研究表明如果免疫功能正常者抗原陽(yáng)性提示有肺外播散〔13，14〕，此方面研究較少，有待進(jìn)一步研究。

PC的治療需根據(jù)患者的病情嚴(yán)重程度和免疫功能狀態(tài)，采用不同的治療方案，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療〔15〕。①輕中癥免疫功能正常患者，首選氟康唑治療，療程6～12個(gè)月；②重癥、播散或累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的患者，多采用聯(lián)合藥物治療，首選兩性霉素B+5-氟胞嘧啶，繼而氟康唑維持治療，維持治療至少12個(gè)月；③輕中癥HIV及其他免疫抑制患者，治療方案同免疫正常患者；④重癥、合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的HIV及其他免疫抑制患者，標(biāo)準(zhǔn)方案是兩性霉素B+5-氟胞嘧啶聯(lián)合治療，繼而氟康唑維持治療，維持治療12個(gè)月，對(duì)于HIV患者，需維持治療至免疫功能恢復(fù)〔1，11，16〕。由于免疫正常宿主治療缺乏前瞻性臨床治療資料及數(shù)據(jù)，免疫功能正常的PC患者，停藥指征還不明確，有學(xué)者認(rèn)為，需治療至肺內(nèi)病變完全吸收方可停藥觀察。隨診資料顯示，滿療程后肺內(nèi)病變未完全吸收者，亦可停藥后觀察，因?yàn)楸狙芯空J(rèn)為隱球菌感染可導(dǎo)致肺內(nèi)肉芽組織生長(zhǎng)、機(jī)化等病變，即使?jié)M療程治療后仍可能存在未完全吸收病灶，不宜繼續(xù)抗真菌治療。ICH患者確診后即使無(wú)癥狀也應(yīng)抗真菌治療。隱球菌易造成神經(jīng)系統(tǒng)播散，特別是對(duì)于長(zhǎng)期使用激素及免疫抑制劑的患者，有學(xué)者推薦抗真菌維持預(yù)防治療。手術(shù)治療適用于明確診斷，或影像學(xué)持續(xù)異常且抗真菌治療無(wú)效的患者〔16，17〕。手術(shù)前后均須用兩性霉素B或氟康唑等藥物治療，以控制隱球菌感染〔18〕。

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