固本定喘方干預(yù)支氣管哮喘患者神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)失衡的臨床研究*

鄧 鳴 張煒寧

（廣東省深圳市福田區(qū)中醫(yī)院，廣東 深圳 518034）

·研究報告·

固本定喘方干預(yù)支氣管哮喘患者神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)失衡的臨床研究*

鄧 鳴 張煒寧

（廣東省深圳市福田區(qū)中醫(yī)院，廣東 深圳 518034）

目的 觀察固本定喘方干預(yù)支氣管哮喘患者神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)失衡的療效。方法 將60例支氣管哮喘患者隨機(jī)分為中藥組、西藥組、對照組各20例。中藥組采用固本定喘方治療，西藥組采用舒利迭治療，對照組不給予任何藥物治療，僅在發(fā)作時給予解痙藥物治療，3組療程均為療程30 d。結(jié)果 中藥組、西藥組在治療后臨床癥狀計分均比治療前有顯著改善（P<0.05）；中藥組、西藥組在治療后各HPAA指標(biāo)值均比治療前有顯著升高（P<0.05）；中藥組、西藥組在治療后白介素-4指標(biāo)值均比治療前有顯著降低，干擾素-γ指標(biāo)值比治療前有顯著升高（P<0.05）。結(jié)論 固本定喘方能有效調(diào)節(jié)支氣管哮喘患者神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)失衡，其療效與西藥組差別不大，而副作用則明顯低于西藥組。

固本定喘方 支氣管哮喘 神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò) 中醫(yī)藥療法

支氣管哮喘（哮喘）患病率在全球范圍內(nèi)有逐年增加的趨勢［1］。目前新的研究表明，支氣管哮喘是氣道變應(yīng)性炎癥疾病［2］，其發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫（NEI）網(wǎng)絡(luò)密切相關(guān)，NEI網(wǎng)絡(luò)的紊亂在哮喘的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，對NEI網(wǎng)絡(luò)紊亂的調(diào)節(jié)是糾正哮喘變應(yīng)性炎癥的重要環(huán)節(jié)［3］。固本定喘方是筆者應(yīng)用臨床多年并取得良好療效的治療支氣管哮喘的復(fù)方中藥制劑，經(jīng)研究方中多藥物能促進(jìn)內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌或具有類皮質(zhì)激素樣作用，對哮喘患者的NEI網(wǎng)絡(luò)特別是其樞紐HPAA的失衡有調(diào)節(jié)作用，本研究則是通過臨床病例對照觀察研究，系統(tǒng)地觀測和評價固本定喘方治療對哮喘患者NEI網(wǎng)絡(luò)的影響。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取福田區(qū)中醫(yī)院呼吸科病房及門診急診2012年9月至2013年12月收治的支氣管哮喘患者60例，診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合2008年我國支氣管哮喘防治指南標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》制定標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合支氣管哮喘中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)并處于慢性持續(xù)期。（2）年齡大于18歲的男性或女性。（3）患者知情同意。（4）預(yù)計對研究人員的觀察和評價有良好的依從性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）支氣管哮喘急性發(fā)作期。（2）合并慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張、肺纖維化等其他可引起喘息的肺部疾病。（3）不能配合肺功能檢查的患者。（4）本研究前1個月內(nèi)參加過其他臨床試驗(yàn)，或目前正在參加者。（5）患有其他重要疾患如心血管、消化、肝、腎、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌、惡性腫瘤、精神心理等，使研究者認(rèn)為患者參加試驗(yàn)有風(fēng)險，或可能影響試驗(yàn)的結(jié)果，或影響患者參加試驗(yàn)的能力。（6）妊娠、哺乳期或計劃在試驗(yàn)期間懷孕的婦女。（7）研究者判斷不適合入選的其他患者。

1.2 治療方法 中藥組服用固本定喘方，組方：黃芪30 g，山藥30 g，淫羊藿20 g，女貞子15 g，蛤蚧15 g，法半夏10 g，桂枝10 g，當(dāng)歸10 g，地龍10 g，蟬蛻10 g，炙甘草5 g。藥物采用濃縮制劑，1 g/mL。每次1.0 g/kg劑量口服，給藥前稀釋為100 mL，每日2次，早晚餐后服用。西藥組給予舒利迭（沙美特羅替卡松粉吸入劑，葛蘭素史克公司生產(chǎn)，規(guī)格50 μg/250 μg），局部吸入，每次1吸，早晚各1次。對照組不給予任何解痙平喘的藥物，僅給予急性期對癥處理。以上3組除感染明顯者正規(guī)使用抗生素外，均不使用其他止咳平喘藥物。3組療程均為30 d。

1.3 觀測指標(biāo) 觀察3組治療前后癥狀、體征變化，主要癥狀和體征通過哮喘控制測試（ACT）表（國際哮喘聯(lián)盟推薦）對患者癥狀和生活質(zhì)量5個問題的評分進(jìn)行綜合判定。觀察3組治療后HPAA指標(biāo)如血清促皮質(zhì)素釋放激素 （CRH）、血漿促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、皮質(zhì)酮（CORT）情況，觀察3組治療后等變化，細(xì)胞因子指標(biāo)血清白介素（IL）-4、干擾素（IFN）-γ水平變化以及安全性指標(biāo)。哮喘控制測試表內(nèi)容包括：過去4周哮喘發(fā)作的時間長度、氣促時間長度及次數(shù)、哮喘癥狀程度、使用沙丁胺醇情況及自我對哮喘控制的評價。HPAA指標(biāo)如血清CRH、血漿ACTH、CORT測定：取晨8時空腹的靜脈血，3 mL分離血清血漿，-70℃冷凍保存，使用時避免反復(fù)凍融，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測定含量。步驟按試劑盒說明進(jìn)行操作。全部指標(biāo)均于治療前后各檢測1次。細(xì)胞因子指標(biāo)血清IL-4、IFN-γ測定：清晨空腹采取靜脈血清晨空腹采取靜脈血3 mL，3000 r/min離心10 min，分離血清，-70℃保存，采用ELISA法測定血清含量。試驗(yàn)嚴(yán)格按試劑盒說明操作。全部指標(biāo)均于治療前后各檢測1次。安全性指標(biāo)測定：常規(guī)測定各組心率、呼吸、血壓及血常規(guī)、尿常規(guī)、肝、腎功能等，研究期間如實(shí)記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（s）表示，并對數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組治療前后ACT評分比較 見表1。結(jié)果示中藥組、西藥組在治療后臨床癥狀計分均比治療前有顯著改善（P<0.05），而對照組則與治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 各組治療前后ACT評分變化比較（分，s）

表1 各組治療前后ACT評分變化比較（分，s）

與本組治療前比較，△P＜0.05。下同。

組別 n 治療前 治療后中藥組 20 18±7 23±2△西藥組 20 19±5 22±3△對照組 20 19±6 19±3

2.2 各組治療后HPAA軸指標(biāo)變化情況比較 見表2。結(jié)果示中藥組、西藥組在治療后各指標(biāo)值均比治療前有顯著升高（P<0.05），而對照組則與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 各組治療前后CRH、血漿ACTH、CORT水平比較（s）

表2 各組治療前后CRH、血漿ACTH、CORT水平比較（s）

組 別 n CRH（ng/L）ACTH（ng/L） CORT（μg/L）中藥組 治療前 18.6±7.7 38.3±16.5 139.5±35.3（n＝20） 治療后 23.3±6.6△49.8±16.9△168.9±38.6△西藥組 治療前 19.4±5.6 38.5±14.8 137.6±37.4（n＝20） 治療后 22.6±4.4△48.6±15.7△167.2±36.9△對照組 治療前 19.3±6.9（n＝20） 治療后 19.4±5.8 38.2±15.3 138.3±36.2 37.9±16.3 140.4±35.3

2.3 各組治療后細(xì)胞因子指標(biāo)變化比較 見表3。結(jié)果示中藥組、西藥組在治療后IL-4指標(biāo)值均比治療前有顯著降低，IFN-γ指標(biāo)值比治療前有顯著升高 （P< 0.05），而對照組則與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 各組治療后細(xì)胞因子指標(biāo)變化比較（ng/L，s）

表3 各組治療后細(xì)胞因子指標(biāo)變化比較（ng/L，s）

組別 n IL-4IFN-γ中藥組 治療前 28.9±10.2 75.8±16.7（n＝20） 治療后 18.3±9.6 96.4±17.2△西藥組 治療前 29.4±11.6 76.1±16.3（n＝20） 治療后 17.6±9.4 96.7±16.8△對照組 治療前 29.3±10.5（n＝20） 治療后 29.4±10.8 75.3±15.9 75.4±16.1

2.4 安全性指標(biāo)測定 治療期間常規(guī)測定各組心率、呼吸、血壓及血常規(guī)、尿常規(guī)、肝、腎功能等，西藥組出現(xiàn)1例血壓升高現(xiàn)象，2例產(chǎn)生惡心、腹脹不適等消化道反應(yīng)，1例精神興奮、失眠，對照組出現(xiàn)1例心率加快，中藥組未發(fā)生不良反應(yīng)及各指標(biāo)異常。

3 討 論

支氣管哮喘是一種以氣道高反應(yīng)性和慢性氣道炎癥為特征的變態(tài)反應(yīng)性疾病［4］。哮喘的病因和發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，其發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后與NEI網(wǎng)絡(luò)密切相關(guān)，NEI網(wǎng)絡(luò)是一種多維立體網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)構(gòu)，是神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫“三大信息傳遞系統(tǒng)”通過信息（細(xì)胞因子、激素、化學(xué)遞質(zhì)等）聯(lián)系調(diào)節(jié)著各器官、系統(tǒng)的功能，從而達(dá)到整體功能的協(xié)調(diào)統(tǒng)一，即所謂整合調(diào)節(jié)［5］。NEI網(wǎng)絡(luò)中的樞紐部分是下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPAA），也是目前與哮喘等應(yīng)激有關(guān)的研究較多的一個環(huán)路［6］。支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制是個復(fù)雜的過程，由多種細(xì)胞和在NEI網(wǎng)絡(luò)中免疫刺激產(chǎn)生的大量細(xì)胞因子參與，活化的Th1、Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子（IL-4、IFN-γ等），可以直接激活多種炎癥細(xì)胞，使之在氣道浸潤和聚集，這些細(xì)胞因子除了參與致炎外，也可激活HPAA，而合成和分泌的糖皮質(zhì)激素（GC），因?yàn)閮?nèi)源性GC起著重要的抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡的作用，使促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）、腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、皮質(zhì)酮（CORT）分泌增加，進(jìn)而對免疫性炎癥產(chǎn)生抑制作用，細(xì)胞和炎性因子與HPAA相互作用導(dǎo)致NEI網(wǎng)絡(luò)失衡是哮喘發(fā)病的重要分子生物學(xué)基礎(chǔ)，對NEI網(wǎng)絡(luò)紊亂的調(diào)節(jié)是糾正哮喘變應(yīng)性炎癥的重要環(huán)節(jié)。哮喘患者在接觸變應(yīng)原哮喘初發(fā)期糖皮質(zhì)激素分泌增多，但反復(fù)發(fā)作的哮喘患者HPAA功能低下，對應(yīng)激反應(yīng)能力下降，而皮質(zhì)激素分泌功能低下使哮喘發(fā)作嚴(yán)重程度增加，患者更加依賴外源性糖皮質(zhì)激素，反復(fù)發(fā)作形成惡性循環(huán)。在哮喘治療中，由于哮喘的炎癥本質(zhì)，外源性糖皮質(zhì)激素作為抗炎首選藥物被大量應(yīng)用于該病的治療。長期全身用藥，即使是長期吸入大劑量糖皮質(zhì)激素，也會對哮喘患者HPAA起到明顯的抑制作用。因此，尋找能促進(jìn)內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌或具有類皮質(zhì)激素樣作用的藥物具有重要意義。

哮病的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛即脾腎二臟不足，標(biāo)實(shí)即痰瘀阻肺。固本定喘湯組方為黃芪、山藥、淫羊藿、女貞子、蛤蚧、法半夏、地龍、蟬蛻等，方中黃芪、山藥補(bǔ)益脾腎先后天之本為君藥，淫羊藿、女貞子、蛤蚧補(bǔ)腎助陽、納氣定喘為臣藥，法半夏燥濕化痰、桂枝助陽通脈、當(dāng)歸活血祛瘀，地龍、蟬蛻解痙平喘共為佐藥。全方選藥細(xì)膩，面面俱到，配伍嚴(yán)謹(jǐn)，溫補(bǔ)中兼祛痰瘀之品，散中有收，開中有合，內(nèi)以溫腎固本，使“正氣內(nèi)存，邪不可干”，外使痰瘀去，宣降復(fù)，則諸癥自平矣。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)方中黃芪能提高血漿皮質(zhì)醇含量，增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)的功能，可通過內(nèi)源性GC發(fā)揮協(xié)同作用，并減少外源性GC的應(yīng)用所引起的不良反應(yīng)；淫羊藿可保護(hù)外源性GC對HPAA形態(tài)與功能的抑制。對NEI網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)起重要的作用［7］；補(bǔ)陰藥女貞子煎液可促使ACTH的合成與釋放來影響腎上腺皮質(zhì)束狀帶細(xì)胞合成與分泌GC［8］。淫羊藿藥理成分為淫羊藿總黃酮、淫羊藿多糖及淫羊藿苷等。現(xiàn)代藥理研究顯示該藥有雄性激素樣作用，有鎮(zhèn)咳平喘抗菌的作用等，其提取物淫羊藿總黃酮［9］能上調(diào)老年大鼠神經(jīng)遞質(zhì)受體的表達(dá)，并通過NEI網(wǎng)絡(luò)的下行通路激活神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)。

本研究采用固本定喘方治療支氣管哮喘疾病，并與常規(guī)西藥解痙平喘藥、激素進(jìn)行對照，結(jié)果顯示中藥組在改善臨床癥狀方面與西藥組相近，與對照組比較則有顯著改善，在改善哮喘患者血清下丘腦CRH、血漿ACTH、CORT、IL-4、IFN-γ的水平方面，中藥組與西藥組比較無明顯差異，與對照組比較則有顯著改善，而在治療期間西藥組和對照組均有不良反應(yīng)發(fā)生，而中藥組未發(fā)生不良反應(yīng)及各指標(biāo)異常。

綜上所述固本定喘方在臨床應(yīng)用中取得較好的療效，方中多藥物能促進(jìn)內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌或具有類皮質(zhì)激素樣作用，對哮喘患者的NEI網(wǎng)絡(luò)特別是其樞紐HPAA的失衡有調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而通過IL-4、IFN-γ的水平調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，能降低發(fā)病率、死亡率，提高患者的生存質(zhì)量，減輕社會和患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，具有一定的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益，為支氣管哮喘患者的有效防治提供了又一新方法。

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Cl inical Research of Gubendingchuan Decoction Intervening NEI Net Unbalance of Patients With BronchialAsthma

DENG Ming，ZHANG Weining. FutianTCM Hospital，ShenzhenCity，Guangdong Province，Guangdong，Shenzhen 518034，China

Objective：To observe the curative effects of Gubendingchuan Decoction intervening NEI net unbalance of patients with bronchial asthma.Methods：60 patients with bronchial asthma were divided randomly into 3 groups，such as the TCM group with Gubendingchuan Decoction，the western medicine group with seretide and the control group with no medicine therapy.The treatment course was lasted for 30 days.Results：There were obvious differences before and after treatment in these groups（P<0.05）.In the TCM group and the western medicine group，the HPAA indicators and the IFN-γ were increased，but the IL-4 were decreased after treatment（P<0.05）. Conclusion：Gubendingchuan Decoction can effectively adjust NEI net unbalance of patients with bronchial asthma.There is no difference between the TCM group and the western medicine group.But its side effect is obviously lower than it in the western medicine group.

Gubendingchuan Decoction，Bronchial asthma；NEI net；Traditional medical therapy

R562.2+5

A

1004-745X（2014）11-2014-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2014.11.020

2014-07-21）

廣東省深圳市科技計劃項(xiàng)目（201303169）