磺達肝癸鈉和低分子肝素治療創傷感染患者高凝狀態的比較研究

孫海晨,李百強，王 康，趙 鑫，林 超

創傷患者并發感染后常伴有一定程度的凝血功能異常，此時機體凝血系統被炎癥介質激活，炎癥介質通過損傷血管內皮細胞，促進組織因子釋放而啟動體內的凝血系統，導致高凝狀態、血栓形成以及彌散性血管內凝血(DIC)等嚴重后果。創傷感染合并高凝狀態的治療以抗凝為主。由于在DIC病理生理過程中各階段用藥的種類、劑量不同，且抗凝治療本身給下一步感染傷口手術清創帶來很大的出血風險，如何恢復出血與凝血的平衡狀態成為創傷感染時凝血功能障礙領域的研究熱點。我們自2012年2月～2013年2月，就磺達肝癸鈉與低分子肝素對于創傷感染患者高凝狀態的治療作用進行了單中心隨機對照研究，以評價兩種治療方法的效果和不良反應，探討創傷感染合并高凝狀態患者的最佳抗凝治療策略。

材料與方法

1 研究對象

2012年2月～2013年2月我院重癥監護治療中心(ICU)收治的創傷感染患者且合并高凝狀態者。高凝狀態診斷標準為符合以下指標中至少1項： (1) 凝血酶原時間(prothrombin time，PT)較正常縮短3s以上，或國際標準化比(international normalized ratio,INR)的異常； (2) 活化的部分凝血酶原時間(activated partial prothrombin time,APTT)較正常縮短10s以上。

納入標準： (1) 根據臨床和實驗室診斷確診為創傷后感染患者； (2) 按上述標準診斷為高凝狀態； (3) 年齡>18歲且<70歲； (4) 既往無凝血系統方面疾病； (5) 患者或其法定委托人知情同意。

排除標準為： (1) 入組前已使用抗凝藥物治療； (2) 有低分子肝素/磺達肝癸鈉使用禁忌： 嚴重臟器出血、出血性疾病或有出血傾向、低分子肝素/磺達肝癸鈉過敏者等； (3) 近期有消化道活動性潰瘍出血或腦血管意外； (4) 晚期惡性腫瘤患者； (5) 外科性大出血稀釋性凝血因子及血小板減少； (6) 嚴重肝、腎功能衰竭患者。

最終本研究入組患者36例，隨機分為磺達肝癸鈉治療組(fondaparinux sodium，F組)和低分子肝素治療組(low molecular weight heparin，L組)。F組18例，其中男性11例，女性7例; 年齡19～68歲，平均(42.4±11.5)歲。L組18例，其中男性10例，女性8例； 年齡23～62歲，平均(40.1±10.4)歲。

2 病因分布

36例均為交通事故致傷。創面感染15例，顱腦創傷后顱內感染10例，四肢骨折術后切口感染5例，復雜會陰部損傷后大面積壞死組織感染4例，胸部創傷術后切口感染2例。

3 治療策略

兩組患者臨床治療由臨床醫師依據患者情況決定。抗凝治療以兩組執行不同方案。F組采用磺達肝癸鈉治療，劑量為2.5mg，1次/d。L組采用低分子肝素鈣治療，劑量為4 100U/次，1次/12h。兩組患者抗凝治療療程均為11d。

4 監測指標

臨床指標觀察終點為患者出院/死亡，所有存活患者隨訪3個月。臨床觀察指標包括：深靜脈血栓發生率、出血事件發生率、MODS發生率以及死亡率。MODS診斷采用序貫性器官衰竭估計評分(SOFA)[1]評判多器官功能障礙的程度。實驗室指標包括： 纖維蛋白原(fibrinogen，Fg)含量、D-二聚體(D-dimer，DD)含量以及抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ，AT-Ⅲ)活性。觀察時相點為入組抗凝治療第1、3、5、7和11d。

主要觀察的安全性指標是主要和次要出血事件: 主要出血事件指致死性或危及生命的出血或血紅蛋白降低需要輸血和(或)住院治療期間的嚴重出血，包括有癥狀的顱內出血、腹膜后出血、眼內出血等; 次要出血事件指僅記錄而不需要額外檢查及治療的出血。

5 統計學分析

結 果

1 一般情況

兩組患者入組前在年齡、性別、病因分布、ISS評分、急性生理學和慢性健康(APACHE)Ⅱ評分以及感染相關器官衰竭評分(SOFA)上無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組ISS評分、入組當天APACHE Ⅱ與SOFA評分比較

組間比較：P>0.05

2 DVT與出血事件發生率

兩組患者經抗凝治療后均無深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)發生。F組發生2例出血事件，均為次要出血事件，其中鼻出血1例，牙齦出血1例； L組發生7例出血事件，其中主要出血事件1例，為腹腔出血； 次要出血事件6例，其中皮下瘀血4例，牙齦出血2例。兩組出血事件發生率相比差別有統計學意義(P<0.05)(表2)。

表2 兩組患者DVT與出血發事件發生率比較(%)

兩組比較：*P<0.05

3 MODS發生率與死亡率

F組4例患者治療期間診斷為MODS，其中2例患者因膿毒癥、MODS死亡； L組5例患者治療期間診斷為MODS，死亡3例，均死于膿毒癥、MODS。兩組死亡率比較沒有顯著性差異(表3)。

表3 兩組患者MODS發生率與死亡率比較(%)

組間比較：P>0.05

4 凝血指標檢測

抗凝治療后兩組患者AT-Ⅲ和纖維蛋白原含量呈現上升趨勢，F組上升更快。兩組患者D-二聚體自抗凝治療后第5d出現明顯下降，且第5d和第7d兩組間比較有統計學差異(表4)。

表4 兩組患者凝血指標比較

與1d組內比較：*P<0.05，**P<0.01； 組間比較：#P<0.05

討 論

創傷感染患者由于創傷導致血管損傷、局部血流停滯、全身血液呈高凝狀態而易形成血栓，從而加重臟器功能損害，引發MODS，預后更差。研究表明，膿毒癥的主要特點之一是微循環功能障礙，其病理生理過程分為高凝狀態導致的血栓形成和血管內皮細胞功能障礙兩部分[2-3]，改善微循環高凝狀態和維護血管內皮細胞功能成為創傷感染患者重要治療方向。臨床抗凝治療常用藥物為普通肝素、低分子肝素和維生素K拮抗劑等。磺達肝癸鈉是高選擇性抑制Xa因子的新一代抗凝藥物，對Ⅱa因子沒有作用，抗凝作用較為恒定，皮下注射后能快速、完全被吸收，迅速起效，半衰期為15～17h，每日給藥1次作用可維持24h，主要以原形通過腎臟排泄。本研究為保證研究個體用藥劑量的均一性，將嚴重腎功能衰竭患者排除在外。

創傷感染所致的凝血功能障礙與單純創傷相比存在很大不同。創傷休克性急性凝血功能障礙(acute coagulopathy of trauma shock，ACOTS)的早期機制主要由于組織損傷和低灌注所致[4-5]。但創傷感染患者機體炎癥免疫反應紊亂，炎癥因子的刺激使組織因子表達增加，從而啟動外源性凝血途徑，導致高凝狀態和纖溶抑制，循環中廣泛微血栓形成[6-7]。血液高凝導致纖維蛋白原活化形成纖維蛋白，因此D-二聚體水平可間接反映機體的凝血狀態。本研究發現治療第5d兩組患者D-二聚體明顯下降(組內比較，P<0.01)，表明磺達肝癸鈉與低分子肝素對于改善創傷感染患者的高凝狀態，恢復機體正常的凝血與抗凝之間的動態平衡具有重要作用。

本研究還發現磺達肝癸鈉在創傷感染患者高凝狀態的治療中出血風險明顯低于低分子肝素，這與磺達肝癸鈉只抑制游離的Xa因子、不延長PT和APTT以及不引起肝素誘發的血小板減少有關。越來越多的研究表明血小板變化趨勢與預后密切相關，而并不是反映早期凝血紊亂和彌漫性血管內凝血(DIC)的指標[8-9]。我們研究的結果顯示L組治療過程中血小板下降發生率明顯高于F組。考慮到創傷感染時凝血功能障礙患者治療過程中部分患者出現血小板下降，需輸注血小板，是否需要接受手術治療又導致輸注血小板的指征不同，故本研究沒有納入血小板數量比較的數據，但是從發生例數來看，L組(7/18例)明顯高于F組(2/18例)，顯示磺達肝癸鈉較低分子肝素對血小板的影響更小。出血事件的發生情況與Mehta等[10]在急性冠脈綜合征患者進行的研究中得到的結論類似。本研究中L組大出血1例，次要出血事件6例，F組僅2例患者發生次要出血事件。需要注意的是本研究中L組皮下瘀血發生率較高，對此，高戈和高春華[11]認為除了二者藥理作用和半衰期不同以外，還和兩種藥物的注射裝置存在差異有關。

此外，大量的實驗及臨床研究表明，凝血與炎癥之間存在網絡聯系，抗凝物質特別是天然抗凝物質具有抗炎效應[12-13]。在本研究的臨床治療過程中我們也發現抗凝治療對于創傷感染患者高凝狀態治療的同時也促進創傷感染的改善，大部分患者的炎癥反應水平下降明顯。然而炎癥水平的下降與抗生素治療、局部壞死組織清除、引流以及集體免疫功能狀態都有直接關系，抗凝治療與炎癥反應的關系有待于多中心、大樣本、隨機對照實驗進一步闡明。

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