急性創傷性凝血病的研究進展

尹 文，李俊杰

急性創傷性凝血病(acute traumatic coagulopathy,ATC)是指在創傷后由于大量出血及組織損傷后激活凝血、纖溶、抗凝途徑，在早期出現的急性凝血功能紊亂。ATC在嚴重創傷患者中的發生率較高，往往進展為合并低體溫、酸中毒的“致死性三聯征”。三者相互作用，一旦形成惡性循環則愈合極差。據統計，全球每年因創傷致死的人數占全部死亡人數的10%，而30%～40%的創傷死亡病例是因并發ATC 而死亡[1]。由于ATC較高的發生率和死亡率，2006年WHO發起了“針對創傷大出血的教育努力”(educational initiative on critical bleeding in trauma,EICBT)的國際行動，以提高創傷救治人員對ATC的認識和救治水平。有鑒于此，本文試就近期ATC的流行病學資料、發病機制和臨床治療等方面的研究新進展作一綜述，希望為急診創傷外科的治療工作提供參考。

1 流行病學資料

由于對ATC的發生時間存在不同認識，因而所報道的發生率有較大差異。Floccard等[2]對45例創傷患者的早期血清標本進行凝血功能檢測，發現56%的患者在創傷后25min即出現了凝血功能紊亂。而據德國創傷學會(German Trauma Society)所完成的一項大宗研究報道，8 724例創傷患者中ATC的發生率為34.2%； 29%的ATC患者最終進展為多系統器官功能衰竭(multiple system organ failure,MSOF)； 住院期間的總死亡率高達28%[3]。顱腦創傷后的ATC發生率顯著高于其他類型的創傷。文獻報道1/3的顱腦創傷患者會發生ATC，而發生ATC的創傷患者中超過60%為顱腦損傷[1]。Wafaisade等[4]對3 114例顱腦損傷患者的臨床資料進行回顧性分析，發現ATC發生率為22.7%； ATC患者的死亡率高達50.4%，而非ATC患者僅為17.3%。國內尚無大宗病例的報道，故ATC 的發病率不明，但我國每年發生傷害約2億人次，死亡70萬～75萬人，ATC的發病率應與國外文獻報道相近[5]。

2 發病機制

既往觀點認為創傷性凝血病是凝血因子的丟失、消耗、稀釋及其功能障礙所致，患者入院接受大量液體復蘇后才發生。但目前越來越多的研究證據表明組織損傷、休克、血液稀釋、低體溫、酸中毒和炎癥反應在ATC 的發病中起主要作用，而這些病理生理過程涉及眾多分子和細胞的作用。ATC在本質上是循環中的促凝因子、抗凝因子、血小板、內皮細胞和纖溶系統之間的動態平衡被破壞，而恢復這種平衡能夠有效阻止ATC的發展。

2.1組織因子 創傷導致組織受損后，組織因子(tissue factor,TF)大量進入血液循環中，迅速引起外源性凝血級聯反應，繼而導致凝血因子和血小板的耗竭，出現消耗性凝血病。TF是廣泛表達于各類組織細胞表面的穿膜蛋白，因此，創傷后TF自損傷組織中大量釋放即成為ATC發生的始動環節。同時，激活或發生凋亡的內皮細胞和血小板也釋放大量的TF，觸發或促進了ATC的發生。

2.2蛋白C途徑 Laroche 等[6]研究表明在失血性休克的發生過程中，蛋白C途徑會發生瞬間激活現象，介導凝血過程； 而隨后出現的慢性蛋白C消耗會增加感染和血栓形成的風險度。創傷早期階段，創傷性休克所致的組織血流灌注不足會上調內皮細胞內血栓調節蛋白(thrombomodulin,TM)表達量； TM進而與凝血酶結合，抑制了纖維蛋白原向纖維蛋白的轉化過程。TM-凝血酶復合物能夠在鈣離子缺失的條件下放大蛋白C的激活過程，而激活的蛋白C又抑制纖溶酶原激活物抑制物1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)的活性，最終導致纖溶亢進的發生。但創傷后期，由于炎癥反應使蛋白C被慢性消耗，患者又會呈現高凝狀態，使組織特別是神經組織遭受二次缺血性損害[7]。

2.3纖溶亢進 纖溶亢進是ATC發生的重要影響因素。盡管創傷患者出現纖溶亢進的比例僅為2.5%～7%，但其致死率極高。Schoechl等[8]研究表明，纖溶亢進的總體死亡率高達88%，若伴發體內受損處的血凝塊破裂持續30min以上的患者，其死亡率為100%。Ives等[9]近期完成的一項前瞻性研究發現，在118例創傷患者中有11%的病例發生纖溶亢進，其24h內死亡率接近50%，是影響創傷患者預后的獨立影響因素(OR=25.0； 95% CI： 2.8～221.4；P=0.004)； 與未發生纖溶亢進的患者組比較，纖溶亢進患者的輸血比例和總體死亡率均顯著增高。

纖溶亢進的病理生理本質是循環中大量的纖溶酶原被激活為纖溶酶，纖溶酶進一步引起纖維蛋白溶解，導致纖溶系統功能亢進。傳統生理學觀點認為，纖溶酶原的激活主要有兩條途徑： 組織型纖維蛋白溶酶原(tissue plasminogen activator,tPA)途徑和尿激酶型纖維蛋白酶原激活物(urokinase-type plasminogen activator)途徑。但目前的研究表明，過度升高的TF、活化的蛋白C和α-2-纖溶酶的耗竭也是創傷后纖溶亢進發生的重要影響因素[6]。此外，循環血液中升高的D-二聚體和纖維蛋白降解產物(FDP)也是提示ATC患者預后不佳的指標。Swanson等[10]通過一項回顧性隊列研究發現，創傷患者血清中D-二聚體含量是判斷預后的有效指標； 當血清含量>500pg/μL時，死亡率顯著升高； 而其他指標如凝血酶原時間、部分凝血活酶時間等沒有類似的預測價值。

2.4血小板 創傷后血小板數量減少和功能降低與ATC和死亡率有密切的聯系，但具體發生機制仍不清楚。與循環血液中血小板數量正常的創傷患者相比，血小板計數<175 000/mm3者，其發生創傷性顱內出血的比例顯著增高； 而<100 000/mm3者，其死亡風險增高了9倍。但值得注意的是，也有部分具有出血傾向的創傷患者，其血小板數量可保持在正常參考值范圍內。血小板參與ATC的機制較為復雜。目前認為，創傷早期血小板激活后引起表面膜磷脂(membrane phospholipid)和膜骨架(membrane skeleton)的重分布，隨即大量具有生物活性的循環微粒體(circulating microparticles,MPs)被大量釋放入外周血液中。MPs含有促凝因子的受體并表達具有催化凝血功能的磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine,PS)，因而與血小板相比，MPs的促凝活性升高了近100倍。過度釋放的MPs反映了血管損傷的嚴重程度和較差的預后。

3 診斷標準

目前對于ATC的診斷標準尚無統一意見。臨床上多依靠凝血功能指標的變化來診斷ATC，常用的指標有出現異常變化的活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)和凝血酶時間(thrombin time,TT)，延長的國際標準化比值(international normalized ratio,INR) 和凝血酶原時間比值(prothrombin time ratio,PTr)，血小板計數偏低，低纖維蛋白原等。近年來不同的臨床研究對ATC的定義見表1。

表1 不同的ATC臨床研究所用診斷指標

TT: 凝血酶時間；ULN: 正常值上限; APTT: 活化部分凝血活酶時間; PT: 凝血酶原時間; Fg: 纖維蛋白原； INR: 國際標準化比值; PTr: 凝血酶原時間比值; ISTH: 國際血栓形成與止血學會; DIC: 彌散性血管內凝血; ROTEM EXTEM CAS: 轉動栓塞彈力測定

4 臨床治療

目前尚無針對ATC 的治療指南，因而各創傷治療中心所應用的方案有較大不同。但原則上，對ATC 的治療應重點集中在原發病的治療和出血控制。

4.1輸注血液制品 及時輸注血液制品是治療ATC、挽救創傷患者生命的關鍵。Larson等[19]認為創傷患者出現心率>110次/min、收縮壓<110mmHg、堿剩余(base excess,BE)≤-6mmol/L、血紅蛋白(haemoglobin,Hb)<110g/L這4項指標中的2項時，約有54%的患者需要輸注大量血液。最新的歐洲創傷治療指南認為Hb含量保持在70～90g/L是較為合理的水平[20]。但目前對于新鮮冰凍血漿(fresh frozen plasma,FFP)與紅細胞(red blood cell,RBC)的輸注比例(FFP∶RBC)問題，學術界有較大的爭議。Borgman等[21]最早報道在256例因軍事行動而致傷的患者中，應用FFP∶RBC=1∶1的比例將死亡率降至46%。但這樣研究均屬于非隨機對照試驗，其結果尚需進一步證明。Davenport 等[22]完成的一項臨床試驗表明FFP∶RBC=1∶2～3∶4時治療效果較好。從目前的證據來看，FFP∶RBC=1∶1并非是最好的比例，但適當的增加FFP的用量對預防ATC的發生是有益的。

凝血酶原復合體濃縮物(prothrombin complex concentrates,PCC)是來源于血漿的一種促凝因子。目前部分歐洲國家推薦將PCC和纖維蛋白原濃縮物的聯合應用作為ATC的一線治療方案。近期回顧性隊列分析資料表明，PCC聯合纖維蛋白原可有效降低創傷患者的輸血量，但對總體生存率沒有明顯影響。同時，該方案的安全性還需要進一步驗證，特別是對于發生靜脈和動脈血栓的患者，該方案是否安全尚不能確定。

4.2氨甲環酸 近期有學者完成了一項多中心前瞻性隨機對照試驗——CRASH-2，檢測了氨甲環酸(tranexamic acid,TXA)在創傷救治中的作用。該研究共入組20 000例，均為正在出血或有明顯出血傾向的成年創傷患者。入組患者被隨機分成TXA治療組(n=10 096)和安慰劑對照組(n=10 115)。結果表明，TXA 組的總體死亡率為14.5%(1 463例)，對照組為16.0%(1 613例)，兩組相比有統計學差異(RR=0.91,95% CI：0.85～0.97;P=0.0035)； 而因出血導致的死亡風險在TXA組也出現明顯下降趨勢。該小組的后續研究還表明，在受傷后的最初3h內，應用TXA會獲得最大的療效。這項研究為TXA用于ATC的治療提供了較為有力的證據。

4.3重組因子Ⅶa(rFⅦa) 有部分學者報道應用rFⅦa可改善創傷后的出血情況。臨床隨機對照試驗，結果表明在閉合性創傷患者中應用rFⅦa可減少輸血量，但對于生存情況無明顯改善。Meta分析也表明，目前尚無證據支持rFⅦa可作為創傷后出血的標準治療用藥。

4.4我們的經驗 近年來，我院急救中心聯合輸血科、檢驗科和麻醉科共同制定了大量輸血治療方案(massive transfusion protocol,MTP)，以標準流程的形式指導大出血和ATC的治療，內容涉及濃縮RBC、FFP、血小板和冷沉淀輸注以及重組Ⅶ因子的使用時機、劑量和目標等，臨床實踐簡述如下： (1) 估計失血量<600ml可以不輸血，>20%可輸入晶體液、膠體液和紅細胞，>30%快速輸入紅細胞、血漿和血小板； (2) 失血性休克患者Hb<70g/L，輸入RBC提高血液攜氧能力，70～100g/L時根據活動性出血潛在情況、心肺代償能力等因素綜合判斷是否需要輸血； (3) 血小板計數<50×109/L時輸入血小板糾正凝血功能障礙，創面不可控滲出血，確定血小板功能低下，輸血小板不受計數高低的限制； (4) PT或APTT>正常1.5倍或創面彌散性滲血時，輸入新鮮冰凍血漿補充凝血因子； (5) 纖維蛋白原含量<1.5～2g/L時輸注纖維蛋白原或冷沉淀，可初始給予3～4g纖維蛋白原，冷沉淀15～20U/70kg，必要時追加劑量； (6) 適當給予氨甲環酸和氨基乙酸抗纖溶治療； (7) 若上述措施仍不能有效控制出血，可加用rFⅦ(諾其)，初始劑量200μg/(kg·h)，3h后再次給藥100μg/kg。

近十年來，隨著對ATC的研究不斷深入，對于其病理生理發生機制有了更加深入而充分的認識，但目前還存在諸多問題需要進一步研究解決。例如怎樣才能更早期的準確判斷患者凝血功能出現障礙？新鮮冰凍血漿、濃縮紅細胞和血小板的最佳比例是多少？藥物在ATC的治療中是否發揮了積極的作用？這些問題仍需要更嚴格的的大樣本隨機對照實驗數據支持和更長期的臨床實踐證實。

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