理性和科學的態度認識埃博拉

任成山 趙曉晏

埃博拉病毒(Ebola virus, EBOV)可以引起人類和靈長類動物共患的傳染病，即埃博拉出血熱(Ebola hemorrhagic fever, EBHF)，是一種烈性的病毒感染引起的傳染性疾病[1-3]。EBOV有很高的病死率，可高達50%～90%之間，此病于20世紀70年代中期在蘇丹南部和扎伊爾，即現在的剛果(金)的埃博拉河地區首次爆發，被感染的患者病死率頗高，而引起醫學界的高度關注。EBOV屬于絲狀病毒科族(Filovirdae)，為非節段的單股負鏈RNA病毒，是一種十分罕見的病毒，因在蘇丹南部和扎伊爾埃博拉河地區發現，故“埃博拉”由此而得名。世界衛生組織(WHO)已將埃博拉病毒列為對人類危害最嚴重的病毒之一，生物安全第四級(biosafety level 4)病毒，艾滋病防護為3級，嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome, SARS)防護為3級，級數越大防護越嚴格[5-8]。EBOV潛伏期約為2～21 d，但通常只有5～12 d。

一、EBOV的形態及分類

EBOV屬于絲狀病毒(Filovirius)，是長絲狀體，單股負鏈RNA病毒，有18 959個堿基，分子量為4.14×106，EBOV形態多樣，病毒顆粒直徑大約80 nm，大小100 nm×(300～1500)nm，平均1000 nm。感染能力較強的病毒一般長(665～805)nm左右，有分支形、U形、6形或環形，分支形較常見。有一個螺旋狀的核衣殼，外有包膜，膜外還有一層約10 nm長的突起[9]。目前所發現的EBOV分四種亞型：①扎伊爾埃博拉病毒(Za?reebolavirus, ZEBOV)；②蘇丹埃博拉病毒(Sudanebolavirus, SEBOV)；③科特迪瓦埃博拉病毒(Cted′lvoireebolavirus, CDEBOV)；④萊斯埃博拉病毒(Restonebolavirus, REBOV)。不同屬種的EBOV對人類的毒力強弱亦不盡相同。人感染ZEBOV后病死率最高達88.8%；SEBOV次之；COEBOV對黑猩猩有致病性，對人的毒力弱；REBOV在非人靈長類中有致死性，但人感染不發病，見圖1～2。

圖1 埃博拉病毒結構

圖2 埃博拉病毒生物性狀

EBOV在室溫內穩定，60 ℃時1 h大部分病毒可被滅活，對紫外線、γ射線、甲醛、次氯酸、酚類等消毒劑和脂溶劑均敏感。

二、EBOV的分子結構

EBOV全長18.9 kb，每個病原體是由鏈狀的負鏈核糖核酸病毒粒子構成。3′端沒有多聚腺酸化，5′端也沒有加帽(capping)。基因組編碼7個結構蛋白和1個非結構蛋白。基因順序是：3′端-NP-VP40-GP/sGP-VP30-VP24-L-5′端，兩端的非編碼區含有重要的信號的調節病毒的轉錄、復制和新病毒顆粒的包裝。因缺少相應的蛋白，基因組本身并不具備感染性，其中一種蛋白是RNA依賴的RNA聚合酶，是病毒基因組轉錄成信使RNA所必需的酶，對病毒基因組的復制起重要作用[10]。

轉錄起始位點為3′端-CUNCNUNUAAUU-5′，轉錄終止位點為5′端3′-UAAUUCUUUUUU-5′。NP基因大約定位在基因組的3′末端，被一個前導序列所引導，該基因編碼區長2217個堿基，編碼737個氨基酸的蛋白質。VP35可抑制Ⅰ型干擾素，在RNA的合成中起重要作用，功能類似非節段負鏈RNA病毒的P蛋白。VP40是一種基質蛋白，有助于病毒樣顆粒(virus-like particles, VLPs)在細胞中表達，并在宿主細胞出芽過程中起重要作用。

三、EBOV流行病學

EBOV自1976年首次發現以來，1976年6～11月，蘇丹南部共發病284例，死亡151例(53.2%)，1976年9～10月在民主剛果(前扎伊爾)共發病318例，死亡280例(88.1%)；1979年在蘇丹的恩扎核地區發病33例，死亡22例(66.6%)。1995年在民主剛果基奎特市發病315例，死亡245例(77.8%)，1996年2月至1997年1月在加蓬北部發病60例，死亡45例(75.0%)；2000年8月至2001年1月在烏干達北部共發病425例，死亡224例(52.7%)；2002年12月至2003年4月，剛果共和國發生143例，死亡128例(89.5%)，2005年5～6月，在剛果(金)發病12例，死亡 9例(75.0%)；2014年，在西非國家幾內亞、利比利亞、塞拉利昂的EBOV蔓延速度驚人、肆虐，截至2014年8月中旬，西非四個國家共發病2127例，死亡1145例(53.8%)，見圖3。

圖3 埃博拉疫情分布

此次EBOV爆發的源頭可能為幾內亞一名兩歲男童[6]，多數學者們稱為“零號患者”。大約8個月前，該男童出現發熱、嘔吐、嚴重腹瀉和黑便癥狀，于發病后4 d即2013年12月6日死亡。隨后，男童的母親于12月13日發生出血熱癥狀后死亡。16 d后即12月29日，男童的3歲姐姐出現發熱、嘔吐等癥狀后死亡。于2014年1月1日，男童的奶奶同樣出現EBOV感染癥狀后死亡。由于該男童村莊的人出席男童奶奶的葬禮，而將EBOV帶回他們的生活人群中，這可能成為病毒迅速蔓延至其他村鎮的原因之一。但目前仍不知該男童是如何感染EBOV。

四、EBOV傳播途徑

1. 接觸性傳播： ①直接接觸EBOV感染者的血液、體液、分泌物、嘔吐物、排泄物是本病最主要的傳播途徑，患者和帶病毒的臨床感染者通過接觸而傳播；②EBOV自急性期至死亡前血液中均可維持很高的病毒含量；③院內傳播是導致EBOV暴發流行的重要因素[11]。

2. 氣溶膠傳播： 吸入感染性的分泌物、排泄物是EBOV另一重要的傳播途徑。用恒河猴、獼猴作為感染EBOV實驗動物，含有感染動物分泌物、排泄物的飛沫通過空氣傳染給了正常猴，證實了氣溶膠在EBOV傳播中的作用[12]。

五、發病機制和病理

EBOV進入機體后，在局部淋巴結首先感染單核細胞巨噬細胞和其他單核吞噬系統的細胞(mononuclear phagocytic system, MPS)。當病毒釋放到淋巴或血液中，引起肝臟、脾臟以及全身固定的或移動的巨噬細胞感染。感染的MPS細胞同時被激活，釋放大量的細胞因子(cytokine)和趨化因子(chemokines)。血管內皮細胞通透性增加，誘導表達內皮細胞表面黏附和促凝因子，以及組織破壞后血管壁膠原暴露，釋放組織因子等，最終導致彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)。

主要病理改變：皮膚、黏膜、臟器出血，在很多臟器可以見到組織灶性壞死，以肝臟、淋巴組織最為嚴重。肝細胞點灶樣壞死是本病最顯著的特點、可見小包涵體和凋亡小體。

六、EBOV臨床特征

潛伏期約為2～21 d，一般為5～12 d。EBOV為急性起病，主要臨床表現為高熱、畏寒、頭痛、肌痛、惡心、眼結膜充血及相對緩脈。2～3 d后可出現嘔吐、腹部疼痛，腹瀉、血便等表現，半數以上患者伴有咽痛及咳嗽。發病后第4～5 d進入極期，EBOV患者可出現神志改變，如譫妄、嗜睡等，重癥患者在發病數日內可出現咯血，如鼻、口腔、結膜下、消化道、陰道及皮膚出血或血尿，于發病第10天為出血高峰，50%以上的患者發生嚴重的出血，并可因出血、肝腎功能衰竭及致死性并發癥而導致患者死亡，90%的患者在發病后第12天內死亡。致死原因主要為出血、低血容量休克或多器官功能障礙綜合征。

EBOV患者最為顯著的臨床表現為低血壓、休克和局部浮腫，以及DIC表現，血清電解質紊亂及酸堿平衡失調。EBOV患者在病程5～7 d時可出現麻疹樣皮疹，數天后皮疹可消退并脫屑，部分患者可較長期地留有皮膚的改變。EBOV輕癥患者，于發病后兩周內可康復。

七、實驗室檢查

1. 一般檢查： 血常規：早期白細胞總數減少，患病第7天后上升，并出現異型淋巴細胞，血小板可減少。尿常規：早期可出現蛋白尿。生化檢查：丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase, ALT)和門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate transaminase, AST)升高，且AST升高>ALT。

2. 血清學和病原學檢查：血清IgM、IgG抗體檢測，采用ELISA法，采用RT-PCR等核酸擴增方法檢測，一般發病后一周內的患者血清中可檢測致病毒核酸；采集發病一周內患者血清標本，用綠猴腎細胞(Vero)細胞進行病毒分離；EBOV高度危險，病毒相關實驗必須在ESL-4實驗室進行。

八、診斷和鑒別診斷

1. 診斷依據

(1)流行病學資料：來自于疫區，或3周內的疫區旅行史，或有與患者、感染動物接觸史。

(2)臨床表現：起病急、發熱、出血、結膜充血、皮膚瘀斑或紫斑、血便及其他出血癥狀；頭痛、嘔吐、惡心、腹瀉，全身肌肉或關節疼痛等。

(3)實驗室檢查：病毒抗原(+)；IgM抗體(+)；恢復期IgG抗體比急性期4倍以上增高；從患者標本中檢出EBOV RNA；從患者標本中分離出EBOV。

2. EBVO的診斷

EBOV的診斷依據流行病學史、臨床表現和實驗室檢查。

(1)疑似病例：具有上述流行病學史和臨床表現。

(2)確診病例：在疑似病例基礎上具備診斷依據中實驗室檢查任一項檢測陽性者。

在診斷本病過程應與彌堡出血熱、克里米亞剛果出血熱、拉沙熱和腎出血綜合征出血熱等病毒性出血熱；傷寒、惡性瘧疾；以及病毒性肝炎、鉤端螺旋體病、斑疹傷寒、單核細胞增多癥等相鑒別。

九、EBOV治療

1. 一般治療： 對于EBOV的治療主要是對癥和支持治療，注意糾正水、電解質紊亂及酸堿平衡失調，預防和控制出血，控制繼發性感染，治療急性腎功能衰竭和DIC等并發癥。對于EBOV明確診斷的患者，應立即隔離，絕對臥床休息，少渣易消化的半流質飲食，高維生素及保證充分熱量。保持血液中氧元素的含量。

2. 病原學治療： EBOV是病毒傳染所致，抗病毒治療至關重要，利巴韋林等抗病毒治療，效果不肯定，干擾素也無確切療效，凝固干擾素似乎可以起一些作用，但凝固干擾素在人體的效果如何尚不明確。

3.EBOV疫苗注射，目前還未研制出有效的用于EBOV疫苗，因為EBHF康復者的血清也沒有太大的作用，甚至有可能帶來不利的影響。

4. 補液治療： 合理充分補液，維持水電解質和酸堿平衡至關重要，如補充平衡鹽液，維持有效血容量，加強膠體液的補充，如人血白蛋白、低分子右旋糖酐等，預防和治療低血壓性休克。

5. 腎功能衰竭的治療： 對于腎功能衰竭患者應盡早采用血液凈化治療。

6. 保肝治療： 可采用甘草酸二銨膠囊，還原型谷胱甘肽等。

7. 出血的治療： 止血和輸血，新鮮冰凍血漿補充凝血因子，預防DIC。

8. 控制感染： 及時發現和評估是否有繼發性感染，同時根據細菌培養和藥敏結果選用抗生素。

9. 關于EBOV的新藥研發和應用： WHO宣布埃博拉疫情暴發，全球進入緊急衛生狀態，要求必須爭得患者同意，可采用新近研發的抗EBOV新藥“Zmapp”。Zmapp主要是由多種抗生素組成，它可以攻擊EBOV表面白蛋白質。但新藥療效并不確切。

10. 中醫中藥治療： 中醫認為EBOV為“傷寒”少陰病，并且分為四期：①發病初期為少陰太陽并病；②吐利期為少陰太陰并病；③出血期為少陰及陽蓄血并病；④厥脫期為少陰厥陰并病。治療休克后期多為四逆湯、通脈四逆湯證。組方時可參考《內經》：“歲宜咸以耎之，而調其上，甚則以苦發之；以酸收之，而安其下，甚則以苦泄之”。

十、EBOV預后

EBOV預后不良，病死率頗高。

十一、預防性措施

1. 加強輸入性EBOV的監控： 及時發現和隔離控制輸入性病例是有效控制傳染源的關鍵。

2. 監控前往非洲疫區的旅游者： 對前往非洲疫區的旅游者和醫療衛生工作人員進行防病知識宣教，在醫院接觸EBOV患者時要提高警惕意識，做好個人防護。

3. 密切關注EBOV的流行動態： 加強國際信息交流與合作，尤其要高度關注曾出現過EBOV流行的地區。

4. 做好醫院內感染控制: 由于接觸EBOV感染物是主要的傳播方式，因此，與患者接觸時要戴口罩、手套、眼鏡、帽子與防護服，防止直接接觸患者的感染物。

5. 嚴格消毒患者的排泄物及感染物品： 對EBOV患者的分泌物、排泄物要嚴格消毒，可采用化學方法處理；具有傳染性的醫療污物，可用焚燒或高壓蒸汽消毒處理。

人的皮膚、黏膜暴露于可疑EBOV患者的體液、分泌物或排泄物時，應立即用肥皂水清洗，也可用恰當的消毒劑沖洗。搞好醫院內消毒隔離，防止醫院內感染是預防EBOV流行的重要環節，應堅持一人一針一管一消毒或使用一次性注射器。

十二、理性和科學認識EBOV

雖然EBOV病死率高，人們頗感擔優，但EBOV不會在中國大規模傳播，因為“埃博拉”的殺傷力不會像SARS那樣大，SARS通過呼吸系統傳播，例如咳嗽、打噴嚏；而埃博拉主要通過體液傳播，且傳播能力有限，在社區暴發的可能性較低。埃博拉患者在發病后短期內(2～3 d)病情已很嚴重，患者很難“到處走動”傳播病毒，因此對世界其他地區來說，病毒傳播區限性也很低，因此人們不必恐慌。但一定要提高對本病的理性和科學認識，特別是注重預防。而且根據目前的科技能力，抗EBOV新藥及疫苗在不久的將來，定會研制出來。

參 考 文 獻

1 Heinz Feldmann. Ebola-A Growing Threat?[J]. N Engl J Med, 2014, DOI: 10.1056/NEJMp1405314.

2 Feldmann H, Geisbert TW. Ebola haemorrhagic fever[J]. Lancet, 2011, 377(9768): 849-862.

3 Shoemaker T, MacNeil A, Balinandi S, et al. Reemerging Sudan Ebola virus disease in Uganda, 2011[J]. Emerg Infect Dis, 2012,18(9): 1480-1483.

4 UNAIDS (2013) Uganda AIDSinfo. Available:: Accessed 2013 Jul 11.

5 World Health Organization. Global alert and response: Ebola virus disease (EVD). Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2014. Available at http://www.who.int/csr/don/archive/disease/ebola/en.

6 Baize S, Pannetier D, Oestereich L, et al. Emergence of Zaire Ebola virus disease in Guinea-preliminary report[J]. N Engl J Med, 2014, DOI: 10.1056/NEJMoa1404505.

7 World Health Organization. Ebola viral disease: fact sheet. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2014. Available at http://www. who.int/mediacentre/factsheets/fs103/en.

8 Ebola in West Africa: gaining community trust and confidence[Editorial][J]. Lancet, 2014, 383(9933): 1946.

9 Hartman AL, Towner JS, Nichol ST. Ebola and marburg hemorrhagic fever[J]. Clin Lab Med, 2010, 30(1): 161-177.

10 Friedrich BM, Trefry JC, Biggins JE, et al. Potential vaccines and post-exposure treatments for filovirus infections[J]. Viruses, 2012, 4(9): 1619-1650.

11 Darriba D, Taboada GL, Doallo R, et al. jModelTest 2: more models, new heuristics and parallel computing[J]. Nat Methods, 2012, 9(8): 772.

12 Guindon S, Dufayard JF, Lefort V, et al. New algorithms and methods to estimate maximum-likelihood phylogenies: assessing the performance of PhyML 3.0[J]. Syst Biol, 2010, 59(3): 307-321.