EGFR-TKIs治療非小細胞肺癌并發(fā)相關(guān)間質(zhì)性肺病的診治

何 勇 崔社懷

近年來，分子靶向藥物表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)對EGFR敏感突變晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的療效已經(jīng)獲得肯定。隨著應(yīng)用的深入，臨床發(fā)現(xiàn)EGFR-TKIs治療NSCLC并發(fā)相關(guān)間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease, ILD)成為其臨床應(yīng)用中需要重視的問題。ILD是EGFR-TKIs治療中少見但致死的不良反應(yīng)，病死率較高。目前，其發(fā)生機制仍不明確，尚無統(tǒng)一的診斷和治療標準。現(xiàn)就EGFR-TKIs治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD的發(fā)病情況、診斷和治療現(xiàn)狀進行綜述，并分析其可能的發(fā)生機制，以期為今后臨床預(yù)防、診斷和EGFR-TKIs治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD提供參考。

一、EGFR-TKIs治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD的發(fā)病概況

2003年日本學者首次報道了吉非替尼治療NSCLC并發(fā)相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)——ILD，其報道的4例ILD患者中有2例最終死于呼吸衰竭[1]。根據(jù)美國FDA的數(shù)據(jù)統(tǒng)計，在全球范圍內(nèi)吉非替尼治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD總體發(fā)生率約為1.0%，美國人群為0.3%，韓國人群及中國臺灣人群僅為0.17%，然而日本人群ILD的發(fā)生率卻高達3.0%[2]。這些數(shù)據(jù)得到了后續(xù)多項臨床研究的證實，相關(guān)的單一人群研究顯示，吉非替尼治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD在日本的發(fā)病率在2.4%～8.3%之間[3-5]，中國臺灣地區(qū)兩項研究的發(fā)病率分別為0.9%和2.3%[6-7]。國內(nèi)的綜合性研究相對較少，一項總數(shù)為1106例系統(tǒng)評價分析顯示共有5例患者發(fā)生ILD，1人死亡，發(fā)生率為0.45%[8]。

接受另一種EGFR-TKIs厄洛替尼治療的患者中同樣觀察到ILD的發(fā)生。美國FDA報道全球厄洛替尼治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD的發(fā)病率大約為0.8%，美國人群發(fā)病率約為1%，日本的發(fā)病率仍居榜首，達到4.5%[9-11]。研究顯示厄洛替尼治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD具有與吉非替尼相同的人種發(fā)生率差異。國內(nèi)目前缺乏厄洛替尼治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD的綜合性統(tǒng)計，但不乏病例報道。從2007年至2012年間中國大陸地區(qū)總共報道厄洛替尼治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD患者18例，其中8例最終死亡。2012單年報道9例，其中4例死亡。研究表明，厄洛替尼與吉非替尼比較，治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD發(fā)生率沒有統(tǒng)計學意義的差別[3]。

從發(fā)病地區(qū)來看，EGFR-TKIs治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD在亞洲特別是日本地區(qū)的發(fā)病率要遠高于其他國家。造成這種現(xiàn)象的原因尚不明確，可能與日本人群存在單核苷酸多態(tài)性導(dǎo)致的基因易感性有關(guān)，但亦可能是以下因素所致：①研究人群臨床特征和處理方式的差異。各個臨床研究的入排條件并不相同。排除ILD高危因素患者的研究，ILD的發(fā)生率較低。相反，如在研究中存在ILD高危因素，則可能導(dǎo)致所統(tǒng)計的ILD發(fā)生率增加；②診斷標準不統(tǒng)一。ILD缺乏特異性的診斷證據(jù)，容易導(dǎo)致漏診及誤診。因此，ILD診斷標準和隨訪時間的差異均可能造成ILD發(fā)生率統(tǒng)計的差異。

二、EGFR-TKIs治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD的診斷

目前臨床上沒有對EGFR-TKIs治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD制定統(tǒng)一的診斷標準，其診斷主要通過患者TKI用藥史、癥狀和體征、胸部影像學檢查進行綜合性判斷，見圖1，但肺組織活檢依然是最重要的診斷依據(jù)。然而部分患者由于病情危重且進展迅速，通常難以接受或耐受纖維支氣管鏡以及肺穿刺活檢等有創(chuàng)檢查，因此癥狀、體征以及影像學檢查在EGFR-TKIs治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD的診斷上具有重要的作用。熟悉和掌握EGFR-TKIs治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD的臨床表現(xiàn)和影像特點，有利于及早做出診斷，對患者的預(yù)后具有很大的幫助。

目前，EGFR-TKIs治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD的診斷主要從以下4個方面綜合判斷：

1. 癥狀：進行性加重的呼吸困難，伴或不伴有咳嗽、發(fā)熱。EGFR-TKIs治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD的主要臨床表現(xiàn)包括咳嗽、發(fā)熱、胸悶、氣促、呼吸困難以及低氧血癥等[12]，部分患者可聞及典型的爆裂音。癥狀的嚴重程度通常與患者的基礎(chǔ)疾病以及相關(guān)藥物毒性有一定關(guān)系[13]。

突發(fā)性呼吸困難進行性加重是EGFR-TKIs治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD相對特異的癥狀，然而這一癥狀的出現(xiàn)與用藥的時間沒有必然的關(guān)系。有研究報道最快可于用藥后2 d即發(fā)生EGFR-TKIs治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD[13]，但也有在用藥9個月后出現(xiàn)ILD的病例[9]。美國FDA報道吉非替尼治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD患者中，日本人群的癥狀首發(fā)時間中位數(shù)為24 d，美國人群為42 d[1]。厄洛替尼治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD發(fā)生的中位時間約為39 d[9]。有研究報道75%以上的患者癥狀始發(fā)于使用吉非替尼治療后3個月內(nèi)，且絕大多數(shù)首發(fā)部分癥狀出現(xiàn)在4周以內(nèi)[12]。國內(nèi)報道厄洛替尼治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD發(fā)生的中位時間為21 d[14]。因此，無論何時，只要接受EGFR-TKIs治療的患者出現(xiàn)突發(fā)性呼吸困難且進行性加重，都應(yīng)警惕EGFR-TKIs治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD的發(fā)生。

圖1 EGFR-TKIs治療相關(guān)ILD診斷流程

2. 影像學改變：CT提示肺部灶性或彌散性的間質(zhì)性改變，絕大部分患者的肺部病灶呈彌漫性雙側(cè)對稱分布。TKI治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD的肺部CT表現(xiàn)分為4種類型：①單一非特異區(qū)域的磨玻璃樣變；②多灶性肺實變；③片狀分布的磨玻璃樣變合并小葉間隔增厚；④雙肺彌漫性磨玻璃樣變或肺實變伴牽拉性支氣管擴張。其中第4種影像學表現(xiàn)代表了彌漫性肺泡損傷，出現(xiàn)此類CT表現(xiàn)的患者病死率最高[15-16]。近年來，高分辨率CT的應(yīng)用逐漸廣泛，因其能更早期的顯示細微的肺組織和間質(zhì)形態(tài)變化，已成為早期診斷ILD的有力手段。

3. 排除感染及其他疾病的證據(jù)：由于EGFR-TKIs治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD的癥狀和影像學表現(xiàn)缺乏特異性，因此在臨床上對EGFR-TKIs治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD主要依靠排除性診斷。肺部感染是晚期肺癌患者最常見的并發(fā)癥，也可以表現(xiàn)為呼吸困難以及肺部陰影，此時可以通過血常規(guī)及炎癥介質(zhì)等指標，以及進行痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)，明確有無感染。其他疾病例如COPD、心血管疾病、肺栓塞等出現(xiàn)上述臨床表現(xiàn)的也很常見，此時需要運用相應(yīng)的臨床知識予以排除。

4. 條件允許及必要時行肺組織活檢： 吉非替尼和厄洛替尼治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD的病理表現(xiàn)不盡相同。吉非替尼治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD最常見的表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷，鏡下可見彌漫性肺泡壁水腫、炎癥、纖維組織增生，偶可見透明膜形成。厄洛替尼致ILD則多表現(xiàn)為隱源性機化性肺炎，鏡下特點為肺泡內(nèi)充滿時相一致的纖維結(jié)締組織[12]。對于一般情況較好的患者，可采用經(jīng)皮肺穿刺活檢或纖支鏡活檢明確診斷。

三、EGFR-TKIs治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD的治療

因為EGFR-TKIs治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD大多呈散發(fā)病例，其治療和預(yù)防無統(tǒng)一的方案。多項研究表明既往肺間質(zhì)纖維化、吸煙、男性、PS評分低、伴隨放療、血清白蛋白低等因素是EGFR-TKIs治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD的危險因素[3-5]。因此，按照已知的危險因素，篩選合適的患者給予EGFR-TKIs治療，在服藥前對某些可以改變的因素進行干預(yù)，對已經(jīng)開始服藥的高危患者盡早復(fù)查，是預(yù)防及早期診斷EGFR-TKIs治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD發(fā)生的三個重要手段。

而EGFR-TKIs治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD一旦發(fā)生，主要治療原則如下：

1. 即刻停藥： 一旦診斷明確或有高危因素患者出現(xiàn)可疑癥狀，應(yīng)立即停藥。

2.糖皮質(zhì)激素控制病情： 激素的用量目前無統(tǒng)一的認識，一般基于患者病情考慮：①對于高危人群且具有可疑影像學表現(xiàn)的患者可給予低劑量(10～20 mg/d)激素治療，同時密切檢測患者病情；②呼吸困難的患者可予以起始劑量1 mg·kg-1·d-1或60 mg/d甲潑尼龍靜滴，其后根據(jù)癥狀逐漸減量或改為口服；③呼吸衰竭或一般情況較差的患者宜采用大劑量甲潑尼龍(500 mg～1000 mg/d)沖擊至癥狀好轉(zhuǎn)，使用時間為3～5 d左右，其后減量至每天0.5～1 mg/kg體重維持數(shù)周，最后繼續(xù)減量至停藥或改為口服長期維持，如癥狀出現(xiàn)反復(fù)，重新改為大劑量甲潑尼龍沖擊治療仍然有效[17-18]。

3. 呼吸支持： EGFR-TKIs治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD通常以呼吸困難為主要表現(xiàn)，為保證維持血氧分壓，可予以吸氧，必要時行機械通氣。

4. 抗感染、止咳等對癥支持治療： 由于肺癌患者自身抵抗力低下，一旦發(fā)生ILD時所采用的激素沖擊治療更加大了患者出現(xiàn)感染的風險，因此經(jīng)驗性抗生素治療在此類患者中是必須的。其余的伴隨癥狀可采用相應(yīng)的處理，但必須注意在各項治療中使用的藥物及措施均應(yīng)盡量避免增加肺組織的損傷。

對于發(fā)生EGFR-TKIs治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD的患者，ILD的治療是一方面，另一方面，肺癌的下一步治療也是需要探討的問題。為防止再度發(fā)生ILD，大部分學者主張放棄靶向治療轉(zhuǎn)為化療。然而由于大部分接受EGFR-TKIs治療患者對化療不敏感，因此也有學者嘗試在ILD好轉(zhuǎn)后，在密切觀察情況下，維持口服小劑量激素(20 mg/d)，繼續(xù)同種TKI或更換TKI采用原劑量或減量方式再挑戰(zhàn)TKI治療肺癌獲得成功[13,17]。這些方案對控制腫瘤生長已取得良好的效果。

對已經(jīng)發(fā)生的EGFR-TKIs治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD，日本學者發(fā)現(xiàn)，反映肺泡上皮細胞破壞的血清指標KL-6水平可以作為判斷EGFR-TKIs治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD預(yù)后的一個重要指標[15]。KL-6是一種大分子量糖蛋白，主要由增殖的、受激發(fā)的或受損的肺泡Ⅱ型上皮細胞分泌，KL-6升高的患者預(yù)后明顯較差[15]。

四、EGFR-TKIs治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD可能的機制

EGFR-TKIs治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD的發(fā)生機制目前尚不明確，研究認為可能與下列相關(guān)：

1. 抑制肺泡細胞的損傷修復(fù)： EGFR表達于正常肺基底層上皮細胞、Ⅱ型肺泡上皮細胞以及間質(zhì)細胞的細胞膜中，參與調(diào)節(jié)細胞的生長和分化，參與肺損傷的修復(fù)過程。EGFR-TKIs可以直接抑制EGFR的激活，抑制正常EGFR的表達、減少組織中EGFR含量、降低EGFR的活性從而抑制肺泡及氣道上皮細胞的生長，妨礙肺部損傷的修復(fù)，最終導(dǎo)致ILD[19]。

2. 阻抑肺表面活性物質(zhì)的合成和分泌： 肺表面活性物質(zhì)是保護肺泡上皮細胞，防止肺泡于呼氣末萎陷的重要物質(zhì)。吉非替尼可以使表面活性蛋白A的表達明顯降低，從而增加了肺泡上皮細胞對損傷的易感性[20]。同時，吉非替尼還可以通過抑制肺泡細胞的膽堿轉(zhuǎn)運體從而減少肺泡表面活性成分卵磷脂的生物合成[21]。這兩方面的作用均使肺組織的表面活性物質(zhì)減少從而導(dǎo)致ILD的發(fā)生。

3. 促進炎癥反應(yīng)： 在吉非替尼治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD的患者支氣管肺泡灌洗液中，可以檢測到高水平的干擾素誘導(dǎo)蛋白10，該蛋白是一種趨化因子，主要作用于Th1細胞，據(jù)此推測Th1細胞參與的炎癥反應(yīng)可能是吉非替尼治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD的原因之一[22]。另一方面，EGFR-TKIs在抑制腫瘤細胞存活的同時，能夠通過增強轉(zhuǎn)錄因子AP-1的表達而導(dǎo)致腫瘤細胞IL-6的表達和分泌增多，分泌的IL-6能夠進一步作用于肺成纖維樣細胞，通過上調(diào)COL1A和α-actin的表達，最終導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎的發(fā)生[23]。

另有研究發(fā)現(xiàn)吉非替尼可以通過抑制熱休克蛋白70的表達，導(dǎo)致博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化的加重，反之熱休克蛋白70表達誘導(dǎo)劑有助于緩解吉非替尼相關(guān)的肺纖維化[24]。這一研究結(jié)果不僅為既往肺纖維化患者具有較高ILD發(fā)生風險提供了理論依據(jù)，而且為治療EGFR-TKIs治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD提供了新的思路。

EGFR-TKIs治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD是一種少見但危害巨大的不良反應(yīng)，發(fā)病機制尚未闡明，可能與EGFR-TKIs抑制肺損傷的修復(fù)、抑制表面活性物質(zhì)的釋放、促進炎癥反應(yīng)相關(guān)。由于缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，因此診斷通常結(jié)合服藥史、癥狀體征、胸部影像學表現(xiàn)進行綜合判斷。目前，尚無針對EGFR-TKIs治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD的統(tǒng)一治療方案，應(yīng)立即停藥，同時給予糖皮質(zhì)激素以及充分的對癥支持治療。而對于發(fā)生ILD患者治療好轉(zhuǎn)后如何繼續(xù)控制腫瘤，是放棄還是再挑戰(zhàn)靶向治療，目前還存在一定的爭議。總之，臨床醫(yī)生應(yīng)對EGFR-TKIs治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD提高警惕，加強認識，早期診斷，及時治療，從而才能提高EGFR-TKIs治療NSCLC并發(fā)相關(guān)ILD患者的生存率。

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