肺癌化療相關(guān)性白細胞減少的危險因素分析

羅 莉 張明周 朱小莉 吳學(xué)玲

肺癌是目前最常見的惡性腫瘤之一，其病死率居惡性腫瘤之首[1-2]。化療是肺癌綜合治療的重要方法之一，化療相關(guān)性白細胞減少(chemotherapy-induced leucopenia, CIL)是化療最常見也是最嚴重的不良反應(yīng)，不僅延緩化療進程而影響治療效果，并且可能導(dǎo)致嚴重的并發(fā)癥而危及患者生命[3]。因此，及時發(fā)現(xiàn)CIL的危險因素并采取相應(yīng)措施以避免其發(fā)生是肺癌化療的一個重要環(huán)節(jié)。本研究通過對肺癌化療后CIL相關(guān)影響因素的回顧性分析，旨在探討發(fā)生CIL的危險因素，為預(yù)防和減少肺癌化療后CIL的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量提供依據(jù)。

對象與方法

一、研究對象

選擇第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院呼吸科2013年1月至2013年7月收治的肺癌化療患者292例，均經(jīng)組織病理學(xué)確診為肺部惡性腫瘤，所有患者化療前、后至少各有一次血常規(guī)檢查結(jié)果，且化療前未接受重組人粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)治療。如系多次化療，選擇白細胞最低的一次納入研究。根據(jù)化療后白細胞計數(shù)是否減少，分為CIL組(CIL組)和無CIL組(對照組)。

二、研究方法

首先對兩組病例進行人口學(xué)資料(性別、年齡、基礎(chǔ)疾病)統(tǒng)計。然后對可能引起CIL的影響因素進行分析：包括體質(zhì)量下降率(體質(zhì)量下降值/基礎(chǔ)體重)、PS評分、肝功能、腎功能、治療前白細胞計數(shù)、治療前血小板計數(shù)、治療前血紅蛋白計數(shù)、肺癌分期、骨轉(zhuǎn)移、化療藥物相對劑量強度(RDI=實際用藥量/標(biāo)準(zhǔn)用藥量)、曾接受化療次數(shù)、曾接受放療、最近28 d內(nèi)放療等13項。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

利用SPSS13.0軟件建立數(shù)據(jù)庫，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。將可能引起CIL的影響因素納入單因素分析，對兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的臨床指標(biāo)采用Binary Logistic回歸，計算OR值及其95%可信限，進一步篩選出發(fā)生CIL的獨立危險因素。

結(jié) 果

一、人口學(xué)資料

共292例肺癌化療患者納入研究，CIL組192例，對照組100例。CIL組中女性44例，男性148例，平均年齡(59.7±0.64)歲，其中高齡患者(60歲以上)104例，共70例有基礎(chǔ)疾病。對照組中女性25例，男性75例，平均年齡(57.9±1.07)歲，高齡患者47例，共39例有基礎(chǔ)疾病。兩組的性別(P=0.691)、年齡(P=0.245)、基礎(chǔ)疾病(P=0.670)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 人口學(xué)臨床資料[n(%)]

二、臨床特點比較

將可能引起CIL的影響因素共13項納入單因素分析，結(jié)果顯示，在α=0.05的水準(zhǔn)上，CIL組在體質(zhì)量下降率、PS評分、治療前白細胞計數(shù)、治療前血小板計數(shù)、曾接受化療次數(shù)等5個方面，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組臨床特點差異性比較[n(%)]

三、危險因素分析

將表2中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的5個因素引入Binary Logistic回歸方程，如表3、4所示，最終篩選出3個因素有統(tǒng)計學(xué)意義，說明治療前白細胞減低、體質(zhì)量下降率≥5%、曾接受化療次數(shù)≥3是發(fā)生CIL最主要的危險因素。在控制其它影響因素的前提下，體質(zhì)量下降率≥5%患者發(fā)生CIL的可能性，是<5%患者的3.086(1/0.324)倍(P=0.001<0.05)；治療前白細胞減低患者是正常者的11.852倍(P=0.019<0.05)；曾接受化療次數(shù)≥3患者是<3患者的2.709倍(P=0.013<0.05)。

表3 Binary Logistic回歸分析變量賦值表

討 論

大多數(shù)肺癌在發(fā)病初期癥狀隱匿、無特異性，容易被人們忽視，導(dǎo)致確診時以中晚期肺癌居多，錯過了手術(shù)治療的最佳時機，因而化學(xué)藥物治療成為肺癌患者的首選治療方案[4]。血液學(xué)毒性，特別是CIL是許多細胞毒化療藥物的主要劑量相關(guān)性不良反應(yīng)[5]。CIL常導(dǎo)致感染機率增加、化療進程延遲、化療藥物劑量受限，進而降低化療療效，影響患者的生活質(zhì)量，增加病死率和醫(yī)療費用[6-13]。近來有研究表明，Ⅲ～Ⅳ級CIL(白細胞計數(shù)<2×109/L)的發(fā)生率達16～59%[14]。因此，對肺癌化療患者發(fā)生CIL的危險性進行評估，具有重要的實踐意義。

本研究回顧性分析了我院呼吸科2013年1月至2013年7月收治的292例肺癌化療患者的臨床資料，共192例發(fā)生CIL，占65.8%，其中28例(14.6%)為Ⅲ～Ⅳ級CIL，與文獻報道一致[14-15]。對可能與CIL相關(guān)的影響因素進行了單因素和多因素分析，結(jié)果表明，治療前白細胞減低、體質(zhì)量下降率≥5%、曾接受化療次數(shù)≥3是肺癌化療患者發(fā)生CIL的最主要危險因素。

骨髓中各類造血細胞減少的機率決定于細胞生命半衰期的長短。白細胞、血小板、紅細胞的半衰期依次為6 h、5～7 d和120 d，由此可見白細胞最容易受到影響而減少。治療前白細胞水平低，較為敏感地反映出骨髓粒系造血功能已有一定程度的降低，這類患者化療后更容易發(fā)生骨髓抑制。本研究中CIL組有20例(10.4%)為治療前白細胞減低患者，對照組僅1例(1.0%)(P=0.003<0.05)，多因素分析表明，治療前白細胞減低患者發(fā)生CIL的可能性是正常患者的11.852倍(P=0.019<0.05)，顯示了治療前白細胞減低在預(yù)測CIL發(fā)生中的重要價值。結(jié)合本研究的情況，認為治療前白細胞減低的發(fā)生可能與以下原因有關(guān)：①腫瘤晚期發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，腫瘤細胞已擴散到髓造血系統(tǒng)，直接抑制骨髓的正常造血功能[16]。本研究CIL組20例治療前白細胞減低患者中，有7例伴發(fā)骨轉(zhuǎn)移，占35%；②患者已接受過多次放化療，正處于前次放化療的骨髓抑制期；③化療后多數(shù)患者出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)，導(dǎo)致進食差，營養(yǎng)不良，進而影響骨髓造血。

晚期肺癌患者的腫瘤負荷大，腫瘤細胞消耗營養(yǎng)物質(zhì)多，而腫瘤細胞分泌所謂的“厭食因子”，也會導(dǎo)致患者食欲下降，加之化療后大量的腫瘤細胞分解代謝，加重了消化系統(tǒng)的負擔(dān)，出現(xiàn)不同程度的消化道反應(yīng)，直接影響患者的進食和消化吸收，從而導(dǎo)致患者的營養(yǎng)不良，體重進行性下降，進而影響骨髓的增殖功能[17-18]。本研究結(jié)果顯示體重下降程度與CIL的發(fā)生密切相關(guān)，體重下降率≥5%患者與<5%的患者相比，發(fā)生CIL的可能性增加了2.086(1/0.324-1)倍(P=0.001<0.05)。因此對化療后消化道反應(yīng)嚴重的患者應(yīng)及時補充必需的營養(yǎng)物質(zhì)，并給予止吐、抑酸、保護胃黏膜、增進食欲等對癥治療，以減輕化療的消化道毒副反應(yīng)，力圖減少和避免嚴重骨髓抑制的發(fā)生。

本研究亦顯示曾接受化療次數(shù)超過3次也是發(fā)生CIL的危險因素之一，CIL組有50例(26.0%)在本次治療前已接受過3次以上化療，對照組僅9例(9.0%)(P=0.001<0.05)。多因素分析表明，曾接受3次以上化療的患者發(fā)生CIL的可能性是3次以下患者的2.709倍(P=0.013<0.05)。其原因可能與化療藥物的接觸性毒性和毒性蓄積作用有關(guān)。化療藥物的骨髓抑制作用主要表現(xiàn)在促進骨髓纖維化、功能抑制和阻止骨髓內(nèi)成熟的血細胞釋放這三個方面[19]。化療初始階段(第1～2周期)多以功能抑制和阻止血細胞釋放入血為主。隨著化療次數(shù)增加，化療藥物可通過促進骨髓纖維化，而導(dǎo)致嚴重的骨髓抑制反應(yīng)。因此，結(jié)合本研究結(jié)果，對于曾接受化療次數(shù)超過3次的患者，應(yīng)視為發(fā)生CIL的高危人群，嚴密監(jiān)測血常規(guī)，針對性地采取預(yù)防措施，防止骨髓功能受到進一步抑制，促進骨髓功能的恢復(fù)是完全必要和可行的。

表4 CIL危險因素分析(多因素分析)

CIL的發(fā)生是受到多種因素共同影響的，臨床醫(yī)生可通過評估肺癌化療患者發(fā)生CIL的風(fēng)險，預(yù)防性應(yīng)用粒細胞集落刺激因子，降低化療后骨髓抑制的程度和持續(xù)時間，幫助患者度過感染高危期，有助于化療的順利施行和患者生存質(zhì)量的改善[20]。

參 考 文 獻

1 Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2009[J]. CA Cancer J Clin, 2009, 59(4): 225-249.

2 錢桂生. 肺癌不同病理類型發(fā)病率的變化情況及其原因[J/CD]. 中華肺部疾病雜志: 電子版, 2011, 4(1): 1-5.

3 劉秋菊, 姜玉珍, 賈姣源. 化療后骨髓抑制危險因素分析[J]. 江西醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2005, 45(3): 48-50.

4 葉 清, 蔣捍東. 肺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平變化與化療療效及生存時間的相關(guān)性[J/CD]. 中華肺部疾病雜志: 電子版, 2013, 6(6): 500-503.

5 Lyman GH. Risks and consequences of chemotherapy-induced neutropenia[J]. Clin Cornerstone, 2006(8 Suppl 5): S12-S18.

6 National Comprehensive Cancer Network. 2005. NCCN clinical practice guidelines in oncology: myeloid growth factors in cancer treatment[M]. Version 2. 2005.

7 Dolan S, Crombez P, Munoz M. Neutropenia management with granulocyte colony-stimulating factors: from guidelines to nursing practice protocols[J]. Eur J Oncol Nurs, 2005, 9(suppl 1): S14-S23.

8 Weycker D, Edelsberg J, Kartashov A, et al. Risk and healthcare costs of chemotherapy-induced neutropenic complications in women with metastatic breast cancer[J]. Chemotherapy, 2012, 58(1): 8-18.

9 Padilla G, Ropka ME. Quality of life and chemotherapy- induced neutropenia[J]. Cancer Nurs, 2005, 28(3): 167-171.

10 Ashley J, Taylor D, Houts A. The experience of chemotherapy- induced neutropenia: quality-of-life interviews with adult cancer patients[J]. J Support Oncol, 2004, 2(Suppl 2): 66-67.

11 Calhoun EA, Chang CH, Welshman EE, et al. The impact of chemotherapy delays on quality of life in patients with cancer[J]. J Support Oncol, 2004, 2(Suppl 2): 64-65.

12 Lyman GH, Kuderer NM. Filgrastim in patients with neutropenia: potential effects on quality of life[J]. Drugs, 2002, 62(Suppl 1): 65-78.

13 Former BV, Schwartzberg L, Tauer K, et al. Impact of chemotherapy-induced neutropenia on quality of life: a prospective pilot investigation[J]. Support Care Cancer, 2005, 13(7): 522-528.

14 Li J, Dai CH, Shi SB, et al. Induction concurrent chemoradiotherapy compared with induction radiotherapy for superior sulcus non-small cell lung cancer: a retrospective study[J]. Asia Pac J Clin Oncol, 2010, 6(1): 57-65.

15 ESMO. ESMO recommendations for the application of hematopoietic growth factors (hGFs) [J]. Ann Oncol, 2001, 12(9): 1219-1220.

16 Khafagy R, Shackley D, Samuel J, et al. Complications arising in the final year of life in men dying from advanced prostate cancer[J]. J Palliat Med, 2007, 10(3): 705-711.

17 郜啟全, 張建平, 朱守洋, 等. 腫瘤患者化療后粒細胞缺乏發(fā)生因素的臨床分析[J]. 淮海醫(yī)藥, 2007, 25(5): 439-440.

18 Lyman GH, Lyman CH, Agboola O, et al. Risk models for predicting chemotherapy-induced neutropenia[J]. The Oncologist. 2005, 10(6): 427-437.

19 王柳春, 孫 慧, 李 凱, 等. 黃芪多糖與粒細胞集落刺激因子對化療后骨髓功能的影響[J]. 中國腫瘤臨床, 2008, 35(23): 1373-1376.

20 Heuser M, Ganser A, Bokemeyer C, et al. Use of colony-stimulating factors for chemotherapy-associated neutropenia: review of current guidelines[J]. Semin Hematol, 2007, 44(3): 148-156.