間質性肺病診治中幾個值得注意的問題

崔社懷

間質性肺病(interstitial lung diseases, ILD)代表了一大類肺部疾病，該類疾病存在明顯的異質性，其病因各異、發病機制不同、臨床表現與病理以及影像學表現具有多樣性等特征，在治療和預后方面同樣存在相當大的差異[1-2]。迄今為止，對ILD治療的措施和手段有限，通常以使用糖皮質激素治療為首選。從療效的判斷上看，不是所有ILD患者均適用，根據美國胸科學會/歐洲呼吸學會(ATS/ERS)制定的指南，常選用糖皮質激素治療的疾病有：特發性間質性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia, IIP)、結締組織病相關性間質性肺病(CTD-ILD)、外源性過敏性肺泡炎(hypersensitivity pneumonitis, HP)、結節病等[3-4]。現就治療中幾個值得注意的問題分述如下。

一、IPF的發病情況、家族遺傳特質和生物學標記[5-8]

特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)： IPF是一個慢性、進行性加重、病因不清楚、纖維化性的間質性肺炎。它是一種罕見的疾病，其發病率和患病率目前尚不清楚。有文獻報道，查閱1990年1月至2011年8月間發表的英文文獻(Medline和EMBASE)中有關IPF流行病學研究，為IPF發病率和/或患病率的研究提供了定量數據和關鍵資料。在一組15項研究報告IPF的發病率和/或患病率進行的鑒定和總結中，顯示在美國IPF的發病率估計為14～27.9/10萬，IPF的年發病率為6.8～8.8/10萬，在歐洲IPF的患病率為1.25～23.4/10萬，年發病率為0.22～7.4/10萬。其特點表現為IPF的患病率和發病率隨著年齡的增長而增加，男性的發病率較女性高，而且近年來有明顯增多的趨勢。我科近年在研究重慶市的IPF發病中也同樣發現存在類似隨年齡增加而增高，男性多于女性和發病率明顯增高的特點，但我國目前尚未有類似大宗臨床研究資料報道。

有研究資料發現，從組織病理學方面看，盡管IPF發病機制主要強調肺部的炎癥和纖維組織增生為主，但肺部組織學特點顯示為致密的纖維化與成纖維細胞增生活躍為特征，并認為這種現象是反復肺泡上皮細胞損傷愈合的異常反應所致。有文獻報道IPF存在4個致病基因與肺纖維化密切相關，表現為家族性IPF(FIP)。這4個基因編碼中有2個是表面活性蛋白，分別為SP-C(編碼SFTPPC)與SP-A2(SFTPA2)；另外2個由端粒酶復合物組成，分別為端粒酶逆轉錄酶(telomerase reverse transcriptase, TERT)和端粒酶RNA組成(TERC)。研究進一步闡明了IPF與遺傳基因有密切關系。IPF遺傳基因的發現與家族特質的現象，為日后研究IPF發病機制開辟了另外一條新的途徑。

IPF預后比較差，甚至低于肺癌生存率，這種現象已引起臨床醫學工作者的極為關注。在IPF預后和生物標記物研究方面日本的資料比較豐富，最近日本的一些研究發現，血清Ⅱ型肺泡細胞表面抗原(krebs yon denlungen-6, KL-6)，表面活性蛋白A(surfactant protein A, SP-A)，表面活性蛋白D(surfactant protein D, SP-D)是一組診斷IPF的生物標記物。在IPF患者中，這組標記物的特異性、敏感性都較其他ILD患者高，現已被廣泛應用于臨床鑒別診斷和判斷IPF的預后。

二、ILD糖皮質激素使用的時機及注意事項[8]

2011年美國胸科學會/歐洲呼吸學會(ATS/ERS)將特發性間質性肺炎重新進行了分類，共分為三類：第一類為主要的IIP，包括IPF、隱源性機化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia, COP)、急性間質性肺炎(acute interstitial pneumonitis, AIP)、特發性脫屑性間質性肺炎(idiopathic desquamative interstitial pneumonia, IDIP)和呼吸性細支氣管炎伴間質性肺炎(respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease, RBILD)；第二類為少見的IIP，是指淋巴細胞性間質性肺炎(LIP)；第三類為不能分類的IIP，包括急性纖維素性機化性肺炎(acute fibrinous and organizing pneumonia, AFOP)和氣道中心性間質性肺炎(airway centricity interstitial pneumonia, ACIP)[9-11]。到目前為止，該類疾病的治療雖經多方面、多中心與多個臨床研究，尚無突破性進展。使用糖皮質激素仍是治療該類疾病的主要手段之一。

1. IPF應用糖皮質激素： ATS、ERS、日本呼吸學會(JRS)、拉丁美洲胸科學會(ALAT)有關IPF的診治指南對糖皮質激素的應用原則，見表1。

表1 ATS、ERS、JRS、ALAT有關IPF的診治原則

2. 非特異性間質性肺炎(nonsepecific interstitial pneumonia, NSIP)的激素使用： 糖皮質激素的使用為首選方案，通常口服強的松40～60 mg/d或1 mg/kg(或等效劑量，最大不超過80 mg/d)1個月。隨后每15 d減少5～10 mg，根據治療反應決定維持用藥時間。有效的患者2～3個月后減至維持量10～15 mg/d，總療程1年；無效患者逐漸減少劑量，直至停藥。

3. COP激素的使用： 確診COP的患者糖皮質激素起始劑量為0.75～1.0 mg·kg-1·d-1，2～4周后可以逐漸減量。通常激素治療2 d后臨床癥狀可改善，肺部陰影在治療數周后吸收消散。如果激素減量過快可導致復發。總療程6～12個月，復發患者治療時間可適當延長。

4. IDIP： 一般認為DIP與吸煙有關，部分患者戒煙后可自行緩解，激素使用于自行緩解不理想的患者。常用強的松 40～60 mg/d，6～8周后逐漸減量，每10 d減5 mg。當減至15～20 mg/d時至少維持2個月，然后慢慢減至停藥。總療程6～12個月。大約70%患者對激素的使用反應良好。

5. LIP： 本病少見，臨床上常常使用糖皮質激素與細胞毒藥物聯合應用。起始劑量為：強的松0.75～1.0 mg·kg-1·d-1，病情重者可靜脈給藥。根據病情逐漸減量，一般每個月減1片(5 mg)，直至停藥。療程一般為1年。文獻報道25%患者療效很好，可完全緩解，有15%患者部分改善，25%患者病情穩定。38%的患者病情可發展成蜂窩肺，最終死于呼吸衰竭。

6. AIP： 臨床確診為AIP的患者，首選方案為靜脈滴注甲基強的松龍沖擊治療，通常750 mg或1 g連用3 d，第4天開始根據療效決定皮質激素用量，通常強的松用量為1 mg·kg-1·d-1，療程須根據患者的病情決定。如果沖擊劑量療效不理想，可加用免疫抑制劑。免疫抑制劑常用是環磷酰胺，靜脈使用較口服毒性低，常規劑量600～650 mg/m2(800～1000 mg)。如果血象正常，7～10 d后，可給于第二次劑量。

7. CTD-ILD： 如果CTD合并較嚴重的ILD，或者近期有進展或有短期的系統受累表現，激素治療指征可以放寬，大部分CTD的起始激素劑量為口服強的松0.5～1 mg/kg，然后逐漸減量，維持量為10 mg/d。同時可服用環磷酰胺或硫唑嘌呤。

8. 療效的判斷：在使用糖皮質激素進行治療的ILD中，部分疾病可取得滿意的療效。這其中包括大多數的IIP、肺部首發的CTD-ILD、肉芽腫性疾病和HP等[11]。根據ATS和ERS指南療效判定原則是可根據癥狀、高分辨率CT(high resolution computed tomography, HRCT)、肺功能和血氣進行判定。肺總量(total lung capacity, TLC)或肺活量(vital capacity, VC)增加10%(或>200 ml)，一氧化碳彌散量(diffusing capacity of carbon monoxide, DLCO)增加>15%或3 ml/min/mmHg，SaO2增加>4%或PaO2增加4 mmHg。判斷為有效，否則為無效。

三、肺纖維化與肺氣腫并存綜合征[10]

最近有報道肺纖維化與肺氣腫并存綜合征(combined pulmonary fibrosis and emphysema, CPFE)是一組已經存在而剛被人們認識的疾病。 以往認為肺氣腫與IPF是兩個截然不同的疾病，但近來研究發現，CPFE可同時存在于同一患者。其特點為肺部HRCT上葉肺氣腫和下葉肺纖維化，稱之為特殊的CPFE綜合征。

CPFE多見于男性抽煙者，年齡在65歲以上，突出的癥狀為呼吸困難。肺功能測量用力肺活量(forced vital capacity, FVC)呈現正常或略低于正常，DLCO明顯降低；在運動后出現明顯的低氧血癥。FVC、FEV1、PO2、SaO2在運動后顯著降低。HRCT的特點是，90%的患者存在中央小葉型或旁間隔型肺氣腫，彌漫浸潤性纖維條索影，包括胸膜下網格狀模糊影、蜂窩影和牽拉性小支氣管擴張，常常伴有結節性模糊影(ground glass opacities, GGO)。

CPFE的治療，目前認為治療肺氣腫的同時應治療肺纖維化，可使用N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine, NAC)、比菲尼同，也可使用免疫調節劑進行治療。

本研究組也回顧性研究分析了37例患者的臨床資料，發現吸煙為IPF合并肺氣腫的重要危險因素，當IPF合并肺氣腫時，肺功能、血氣分析、HRCT表現存在與單純IPF不同的特點，與單純IPF比較，預后無明顯差異。

總之，隨著ILD研究的不斷深入，新的更合理的分類以及新的發現將日臻完善，其特異性的治療方法也將逐步普及，從而使ILD的發病和預后得到明顯的控制和改善。

參 考 文 獻

1 崔社懷. 特發性肺間質纖維化的回顧和展望[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版, 2010, 3(1): 4-5.

2 任成山, 錢桂生. 特發性間質性肺炎的現代概念及研究進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版, 2010, 3(4): 276-284.

3 Cottin V. Interstitial lung disease[J]. Eur Respir Rev, 2013, 22(127): 26-32.

4 Kim YH, Kwon SS. Interstitial lung diseases: respiratory review of 2013[J]. Tuberc Respir Dis, 2013, 75(2): 47-51.

5 Nalysnyk L, Cid-Ruzafa J, Rotella P, et al. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis: review of the literature[J]. Eur Respir Rev, 2012, 21(126): 355-361.

6 Ley B, Ryerson CJ, Vittinghoff E, et al. A multidimensional index and staging system for idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Ann Intern Med, 2012, 156(10): 684-691.

7 Huang HB, Peng X, Nakajima J, et al. Advances in the study of biomarkers of idiopathic pulmonary fibrosis in Japan[J]. Bio Science Trends, 2013, 7(4): 172-177.

8 胡 琴, 陳 虹, 程曉明, 等. 以肺部結締組織病變為首發的間質性肺病1例及文獻復習[J/CD]. 中華肺部疾病雜志: 電子版, 2013, 6(1): 85-88.

9 Baldi BG, Pereira CA, Rubin AS, et al. Highlights of the Brazilian Thoracic Association guidelines for interstitial lung diseases[J]. J Bras Pneumol, 2012, 38(3): 282-291.

10 Meyer KC, Raghu G, Baughman RP, et al. An official American Thoracic Society clinical practice guideline: the clinical utility of bronchoalveolar lavage cellular analysis in interstitial lung disease[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2012, 185 (9): 1004-1014.

11 李志奎. 特發性間質性肺炎治療新進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志: 電子版, 2013, 6(5): 392-395.

12 Travis WD, Costabel U, Hansell DM, et al. An Official American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2013, 188(6): 733-748.

13 文富強, 胡倩婧. 特發性肺纖維化的治療展望[J]. 西部醫學, 2013, 25(1): 1-2.

14 Cottin V. The impact of emphysema in pulmonary fibrosis[J]. Eur Respir Rev, 2013, 22(128): 153-157.