奈達鉑聯合多西他賽二線治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

謝 強 陳 群 石 琴 林江平 王成輝 鐘愛虹 盧 筠

肺癌是最常見的惡性腫瘤，目前，晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的二線治療規范為多西他賽、培美曲賽、特羅凱、易瑞沙。

奈達鉑是近年來開發研制的新型鉑類制劑，經國內Ⅱ期臨床研究結果顯示，奈達鉑對晚期NSCLC有一定的療效，尤其對于順鉑或卡鉑耐藥的NSCLC患者，奈達鉑仍有一定的療效，其單藥或聯合治療臨床可耐受，不良反應主要為骨髓抑制，特別是血小板下降。本研究觀察了奈達鉑聯合多西他賽作為二線方案治療晚期NSCLC的療效及不良反應，現報道如下。

資料與方法

一、臨床資料

選取2010年1月至2011年12月，在本院經含鉑方案一線治療失敗的晚期NSCLC患者100例，采用隨機數字表法將患者隨機分為試驗組(奈達鉑聯合多西他賽組)和對照組(多西他賽單藥組)。試驗組50例，其中男性30例，女性20例，年齡32～68歲，中位年齡60歲，腺癌30例，鱗癌18例，腺鱗癌2例。對照組50例，其中男性28例，女性22例，年齡33～69歲，中位年齡58歲，腺癌32例，鱗癌17例，腺鱗癌1例。全部患者ECOG評分為0～1分，血常規、肝腎功、心電圖均在正常范圍，預計生存期3個月以上，具有可測量的客觀觀察指標，可以評價近期療效。

二、治療方法

試驗組50例采用多西他賽75 mg/m2，第1天靜滴，奈達鉑80 mg/m2，第1天靜滴2 h，滴完后繼續靜滴輸液500 ml以上。對照組50例采用多西他賽75 mg/m2，第1天靜滴。以上兩種化療方案均為每4周1療程。觀察兩組患者的不良反應及療效。

三、療效判定

治療前后定期體檢并復查胸部CT，進行腫瘤病灶測量、評估以及確認。完成2個周期以上者才可進行療效評價。客觀療效評價按RCIST1.0實體瘤客觀療效評價標準進行，分為完全緩解(complete remission, CR)、部分緩解(partial remission, PR)、穩定(stable disease, SD)和進展(progressive disease, PD)。以CR+PR計算有效率(responserate, RR)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(disease control rate, DCR)。遠期療效包括無進展生存期(progression free survival, PFS)、中位生存時間(overall survival, OS)和1年生存率。不良反應采用美國國立癌癥研究所的常用毒性標準判定(common toxicity criteria, CTC4.0)。

四、統計學方法

應用SPSS15.0統計學軟件進行數據處理，組間療效和毒副反應比較采用χ2檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier，生存率比較采用Log rank檢驗。

結 果

一、近期療效

兩組患者共化療306個周期，平均每例3.06個周期。兩組患者均完成2～6個周期化療。其中試驗組患者完成4個周期以上8例，3個周期26例，2個周期16例。對照組患者完成4個周期以上10例，3個周期22例，2個周期18例。試驗組患者近期療效評價達CR、PR、SD、PD的例數分別為0、12、28、10例，對照組患者分別為0、10、20、19例。試驗組與對照組的RR分別為24%和20%，兩組間RR的差異均無統計學意義(P>0.05)。試驗組與對照組的DCR分別為80%和62%，兩組間DCR的差異有統計學意義(P<0.05)。

二、生存觀察

隨訪截止2012年6月，100例患者隨訪時間為3～40個月。試驗組與對照組的中位PFS分別為4.2個月和4.0個月(P=0.3068，>0.05)，見圖1，中位OS分別為8.8個月和8.1個月(P=0.2528，>0.05)，見圖2。兩組PFS和OS的差異均無統計學意義(P>0.05)。1年生存率分別為24% 和20%，見圖2。

圖1 試驗組與對照組患者的無進展生存曲線

圖2 試驗組與對照組患者的生存曲線

三、不良反應

兩組近期不良反應比較顯示，試驗組白細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐發生率均明顯高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者不良反應比較

討 論

奈達鉑為順鉑類似物，進入細胞后，甘醇酸酯配基上的醇性氧與鉑之間的鍵斷裂，水與鉑結合，形成離子型物質(活性物質或水合物)，而斷裂的甘醇酸酯配基變得不穩定并被釋放，產生多種離子型物質，與DNA結合。奈達鉑以與順鉑相同的方式與DNA 結合，并抑制DNA 復制，從而產生抗腫瘤活性[1]。

多西他賽為半合成紫杉類抗癌藥物，屬植物紫杉類廣譜新型抗癌藥物，作用于細胞周期M期，通過促進小管聚合成穩定的微管并抑制其解聚，妨礙微管重組，進而發揮其抗癌作用。2000年，國際多中心隨機臨床研究(TAX317和TAX320)奠定了單藥多西他賽的二線治療地位[2-3]。2003年的ASCO指南明確指出，對一線含鉑方案治療后的進展患者，推薦單藥多西他賽作為二線治療。

奈達鉑為繼順鉑和卡鉑之后的第二代鉑類化療藥，其抗癌機制與順鉑相同。有Meta分析結果顯示 對于晚期NSCLC患者，含奈達鉑方案化療與含順鉑方案化療相比客觀緩解率無明顯差異，說明短期療效大致相等。而奈達鉑的致惡心、嘔吐、腎臟毒性不良反應發生率明顯低于順鉑組，但其劑量限制性血液性毒性有高于順鉑組的趨勢。說明奈達鉑組在保證患者生活質量方面有優勢。然而，由于缺乏長期生存的資料和生活質量評價的資料 難以對兩組的長期療效及生活質量直接比較[4]。奈達鉑的水溶性約是順鉑的10倍，腎毒性和消化道毒性比順鉑明顯減輕[5]。其與順鉑、卡鉑無完全交叉耐藥性，是治療對順鉑耐藥患者的良好選擇。奈達鉑與多西他賽作用機制不同，但二者有協同作用，且耐受性好，毒性不疊加，是理想的聯合用藥方案。

本研究中，試驗組(奈達鉑聯合多西他賽)與對照組(單藥多西他賽)的DCR分別為80%和62%，中位PFS分別為4.2個月和4.0個月，中位OS分別8.8個月和8.1個月，1年生存率分別為24%和22%。奈達鉑聯合多西他賽的二線治療有較令人滿意的疾病控制率。試驗組的不良反應包括白細胞減少、血小板減少及惡心、嘔吐，發生率均明顯高于對照組，但均可耐受，這與多數文獻報道相一致[6-11]。

本研究結果顯示，奈達鉑聯合與多西他賽二線治療晚期NSCLC患者有較好療效，不良反應輕微，患者能很好耐受，為二線治療晚期NSCLC患者提供了更多選擇，值得臨床進一步研究。本研究屬單中心小樣本量的研究，不排除存在選擇性偏倚，所得結論可能有一定的局限性。在以后的研究中尚需聯合多中心，進行大樣本量隨機對照研究，并綜合患者的表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)突變狀態及組織類型等進行分析，才能對晚期NSCLC患者臨床治療方案的選取提供更加有效的數據。

參 考 文 獻

1 過 為, 李健華, 王 峰. 奈達鉑聯合化療治療晚期非小細胞肺癌療效和安全性的Meta分析[J]. 中國循證醫學雜志, 2013, 13(1): 47-54.

2 Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, et al. Prospective randomized trial of doctaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy[J]. J Clin Oncol, 2000, 18(10): 2095-2103.

3 Fossella FV, DeVore R, Kerr RN, et al. Randomized phaseⅢ trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-containing chemotherapy regimens：the TAX 320 Non-Small-Cell Lung Cancer Study Group[J]. J Clin Oncol, 2000, 18(12): 2354-2362.

4 羅 龍, 周天駿, 如和瑞. 含奈達鉑與含順鉑化療方案對晚期非小細胞肺癌療效與不良反應比較的Meta分析[J/CD]. 中華臨床醫師雜志: 電子版, 2012, 6(21): 6803-6807.

5 Alberto ME, Lucas MF, Pavelka M, et al. The second generation anticancer drug Nedaplatin: a theoretical investigation on the hydrolysis mechanism[J]. J Phys Chem B, 2009, 113(43): 14473-14479.

6 徐瑞華, 管忠震, 姜文奇, 等. 奈達鉑治療非小細胞肺癌的Ⅱ期臨床研究報告[J]. 癌癥, 2002, 21(12): 1354-1358.

7 肖天林, 劉小紅, 楊 超. 奈達鉑聯合多西他賽治療晚期非小細胞肺癌臨床觀察[J]. 現代腫瘤醫學, 2010, 18(1): 81-83.

8 張 頻, 馮奉儀, 吳令英, 等. 奈達鉑治療惡性腫瘤的臨床研究[J].中華腫瘤雜志, 2006, 28(3): 230-234.

9 陳麗昆, 徐光川, 管忠震, 等. 奈達鉑或順鉑聯合紫杉醇治療晚期非小細胞肺癌的隨機對照研究[J]. 中華腫瘤雜志, 2007, 29(6): 437-440.

10 顧琳萍, 沈盛萍, 陳智偉. 多西他賽聯合奈達鉑與多西他賽單藥二線治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究[J]. 中華腫瘤雜志, 2010, 32(12): 939-942.

11 侯明強, 吳秋平, 胡倫海, 等. 紫杉醇與奈達鉑聯合復方紅豆杉膠囊治療晚期非小細胞肺癌150例療效觀察[J/CD]. 中華肺部疾病雜志: 電子版, 2012, 5(1): 54-55.