特發性肺間質纖維化合并肺氣腫的臨床特征分析

陳恒屹 康 軍 崔社懷 李 欣

特發性肺間質纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)和肺氣腫分別屬于限制型和阻塞型肺疾病，具有各自不同的臨床、病理和影像學特征[1-2]。傳統觀念認為，肺纖維化與肺氣腫是截然不同的兩類疾病。隨著臨床實踐的深入，相關研究發現肺纖維化和肺氣腫這兩種疾病常常存在于同一個體，且傾向于是一類獨立的疾病[3-4]。2005年Cottin等[5]首先提出了肺纖維化合并肺氣腫(combined pulmonary fibrosis and emphysema, CPFE)綜合征的概念，這一疾病逐漸引起廣泛關注[6-7]。但目前關于CPFE綜合征的發病機制尚不明確，無公認的診斷標準，也缺乏有效治療手段，并與單純IPF患者之間的病程及預后差異不清楚。本研究對我院2008年至2010年確診的IPF患者中合并與不合并肺氣腫病例的臨床資料、肺功能、血氣分析、胸部高分辨CT(high resolution CT, HRCT)及生存時間進行回顧性分析，旨在探討CPFE綜合征的特點，提高對本病的認識和診治水平。

資料與方法

一、研究對象

選取2007年1月至2010年1月入住本院的符合CPFE綜合征診斷且臨床資料完善的31例患者為CPFE組，并隨機抽取同期收治的單純IPF患者36例為對照組。

二、診斷標準

CPFE綜合征的診斷標準參考文獻[3]：①影像學提示肺氣腫改變：HRCT顯示邊界清楚的低密度區，薄壁或無壁，和/或以雙上肺為主的多發肺大皰；②肺纖維化改變： HRCT顯示外周和下肺野為主的網格影、蜂窩樣改變，肺結構破壞，牽拉性支氣管擴張，伴或不伴局部少許膜玻璃影和/或實變影；③除外已知病因的間質性肺病，包括藥物相關性間質性肺病、結締組織病、職業或環境因素所致肺纖維化、結節病、淋巴管平滑肌瘤病、肺郎格漢斯組織細胞增多癥、過敏性肺泡炎、嗜酸粒細胞性肺炎。IPF的診斷符合非創傷性診斷標準[8]。

三、研究方法

采集患者所有病歷資料及隨訪記錄。肺功能測定使用德國耶格公司(Jaeger)肺功能儀，主要測定指標為第1秒用力呼氣容積占預計值%(FEV1% pred)、用力肺活量占預計值%(FVC% pred)、第1秒用力呼氣容積與用力肺活量之比(FEV1/FVC)，肺總量占預計值%(TLC% pred)、潮氣量占預計值%(VC% pred)、殘氣量占預計值%(RV% pred)、一氧化碳彌散量占預計值%(DLCO% pred)。使用美國BWD3-GEM Premier 3000型血氣自動分析儀測定患者激素治療前靜息吸空氣狀態下的血氣指標。胸部HRCT掃描在仰臥位吸氣末時進行。由兩位有經驗的胸部放射診斷醫生閱片，意見不一致時協商決定。所有患者隨訪至2013年6月。生存時間為患者確診到死亡或截止的隨訪時間。截尾事件包括非IPF疾病進展所致的患者死亡、隨訪結束時患者仍存活或患者失訪。

四、統計學方法

數據處理采用SPSS16.0統計軟件進行統計分析，計量資料比較采用t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。生存時間比較采用Kaplan-Meier法。

結 果

一、臨床資料

兩組患者男性比例顯著高于女性，組間性別、年齡、吸煙者比例比較無顯著差異。但CPFE組患者吸煙指數明顯高于IPF組，差異有統計學意義。CPFE組患者FVC% pred、FEV1/FVC%、DLCO% pred明顯低于IPF組，CPFE組患者TLC% pred及VC占預計值%均明顯高于IPF組。CPFE組患者肺動脈收縮壓明顯高于IPF組。靜息吸空氣狀態下，CPFE組患者PaO2水平明顯低于IPF組。上述差異有統計學意義，見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

二、胸部HRCT表現

CPFE組胸部HRCT表現為雙上肺野為主的肺氣腫和肺大皰，雙下肺野為主的肺間質改變。其中14例表現為旁間隔型肺氣腫，13例主要表現為小葉中心型肺氣腫，4例主要表現為全小葉型肺氣腫，7例存在肺大皰。31例CPFE患者均存在雙下肺的網格影，其中合并蜂窩肺16例，牽張性支氣管擴張15例，索條影11例。影像學表現，見圖1。

注：A：患者1雙上肺為主的肺氣腫；B：患者1雙下肺為主的網格影；C：患者2雙上肺肺氣腫改變；D：患者2雙下肺為主的網格影、蜂窩肺和牽張性支氣管擴張

三、治療情況

31例CPFE患者中，29例(94%)口服乙酰半胱氨酸治療，16例(52%)口服激素>4周，1例(3%)硫唑嘌呤，與IPF組比較無治療差異。兩組患者接受氧療、機械通氣治療情況無明顯差異。但部分CPFE患者中，14例(45%)使用短效β2受體激動劑，9例(29%)使用短效抗膽堿藥、6例(19%)使用長期吸入激素聯合長效β2受體激動劑治療，與IPF組比較有統計學差異(P<0.05)，見表2。

四、生存時間

兩組患者隨訪期間死亡情況差異無統計學意義。CPFE組累積生存率為48.4%，IPF組累積生存率為50.0%。CPFE組與IPF組中位生存時間分別為(38±5)個月和(41±4)個月。兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.55，P=0.63)。兩組患者生存曲線，見圖2。

表2 兩組患者治療狀況比較[n(%)]

圖2 兩組患者生存函數曲線

討 論

CPFE的定義和診斷標準以胸部HRCT為基礎，廣義上講，CPFE綜合征應包括所有肺纖維化和肺氣腫共存的情況[9]。組織病理學類型包括普通型間質性肺炎(usual interstitial penumonitis, UIP)、非特異性間質性肺炎(non-specific interstitial pneumonia, NSIP)、吸煙相關性間質性肺炎和其他類型間質性肺疾病[10-11]。UIP是最常見的類型。本研究入組患者均符合IPF非創傷性診斷標準，CPFE組符合相關文獻關于CPFE的診斷標準[5]。

關于CPFE的發病機制尚不明確。相關研究發現，與IPF患者相比，CPFE患者具有更高的吸煙比例[12]。本研究結果中，兩組患者吸煙比例雖無統計學差異，但CPFE患者吸煙指數顯著高于單純IPF患者。Lee等[13]發現在煙霧暴露作用下，轉化生長因子-β1基因高表達鼠肺組織，并出現肺氣腫合并肺纖維化的病理形態改變。Chilosi等[14]認為，煙草煙霧和環境污染因素與基因突變、端粒侵蝕共同導致端?？s短，進而發生肺實質異常衰老，出現肺氣腫或肺纖維化，提示吸煙在CPFE的發病過程中發揮作用。除吸煙因素外，Mercer等[15]的研究提示遺傳因素可能導致部分吸煙者發生CPFE。

本研究中CPFE患者肺總量和潮氣量顯著高于單純IPF患者，但DLCO% pred顯著低于IPF組，PaO2水平亦顯著低于IPF組。且CPFE組患者肺動脈壓水平明顯高于IPF組。胸部HRCT結果提示所有CPFE病例均表現為上葉為主的肺氣腫和下葉為主的肺纖維化表現，大部分病例以旁間隔型肺氣腫和小葉中心型肺氣腫為主，存在CPFE的典型影像學特征[16]。與COPD患者相比，旁間隔型肺氣腫更常見。CPFE常存在更嚴重的呼吸困難、嚴重受損的DLCO、典型HRCT表現以及更顯著的肺動脈高壓[5]。CPFE并不僅僅是以IPF為主的間質性肺疾病的一個獨特表型，而更傾向于具有諸多特征性表現的一類獨立疾病。因此，臨床上對于吸煙男性、明顯呼吸困難癥狀、伴有肺動脈高壓、HRCT提示示上葉肺氣腫和下葉間質纖維化、肺通氣功能和肺容量接近正?；蚴軗p程度輕、DLCO降低和低氧血癥等同時存在的情況時，應考慮CPFE綜合征?？紤]將CPFE的患者排除在外，或至少在進行分層時納入肺氣腫存在的因素。

CPFE綜合征尚無特殊治療方法，已有的治療手段包括戒煙、氧療、機械通氣支持等[14]。本研究中CPFE組有近一半患者使用長效或短效支氣管擴張劑，另19%的患者使用吸入激素聯合長效β2受體激動劑治療COPD。我們認為支氣管擴張劑的使用可能會改善患者臨床癥狀，而在IPF缺乏有效治療藥物的情況下，積極干預合并的肺氣腫是否能改善CPFE患者的預后有待進一步研究。

本研究中CPFE患者中位生存期為38±5個月，與單純IPF組比較無統計學差異，這一結果與文獻報道一致[17-18]。在Mejía等[6]的研究中卻發現，CPFE組患者中位生存期明顯低于IPF組，認為與CPFE組合并更為嚴重的肺動脈高壓有關。而Todd等[19]報道CPFE患者的預后優于單純IPF患者，其可能的機制為吸煙誘導的炎癥反應對肺纖維化的進展發揮一定的保護作用。同時，不同研究關于CPFE的中位生存時間存在明顯差異(0.9～8.5年)[17-18,20-21]。導致上述研究結果差異的原因可能與目前關于CPFE的診斷主要依據HRCT有關，而關于HRCT所示肺氣腫和纖維化病變缺少量化標準，符合該診斷標準的CPFE綜合征患者不僅存在異質性，納入的患者病情嚴重程度也存在差異。

總之，CPFE綜合征的發生與吸煙密切相關，具有許多特征性臨床表現。CPFE可能是一種獨立的綜合征。我們的研究結果認為CPFE的預后與單純的IPF比較無顯著差異。但本研究病例數偏少，納入標準缺乏量化指標，因此有關CPFE的治療策略、預后判斷仍有待進一步研究。

參 考 文 獻

1 崔社懷. 特發性肺間質纖維化的回顧和展望[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版, 2010, 3(1): 4-5.

2 任成山, 錢桂生. 特發性間質性肺炎的現代概念及研究進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版, 2010, 3(4): 276-284.

3 Anerbach O, Garfinkel L, Hammond EC. Relation of smoking and age to findings in lung parenchyma: a mocroscopic study[J]. Chest, 1974, 65(1): 29-35.

4 Katzenstein AL, Mukhopadhyay S, Zanardi C, et al. Clinically occult interstitial fibrosis in smokes: classification and significance of a surprisingly common finding in lobectomy specimens[J]. Hnm pathol, 2010, 41(3): 316-325.

5 Cottin V, Nunes H, Brillet PY, et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema: a distinct underrecognized entity[J]. Eur Respirn J, 2005, 26: 586-593.

6 Mejía M, Carrillo G, Rojas-Serrano J, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis and emphysema: decreased survival associated with severe pulmonary arterial hypertension[J]. Chest, 2009, 136(1): 10-15.

7 Tasaka S, Mizoguchi K, Funatsu Y, et al. Cytokine profile of bronchoalveolar lavagefluid in patients with combined pulmonary fibrosis and emphysema [J]. Respirology, 2012, 17(5): 814-820.

8 Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 183(6): 788-824.

9 Jankowich MD, Rounds SI. Combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome：a review[J]. Chest, 2012, 141(1): 222-231.

10 Attli AK, Kazerrni EA, Gross BH, et al. Smoking-related interstitial lung disease: radiological-pathologic correlation[J]. Radiographics, 2008, 28(5): 1383-1398.

11 Kalzenstein AL, Mukhopadhyay S, Myers JL. Diagnosis of usual interstitial pneumonia and distinction from other fibrosing interstitial lung diseases[J]. Hum Pathol, 2008, 39(9): 1275-1294.

12 Ryerson CJ, Hartman T, Elicker BM, et al. Clinical features and outcomes in combined pulmonary fibrosis and emphysema in idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Chest, 2013, 144(1): 234-240.

13 Lee CG, Cho S, Homer RJ, et al. Genetic control of transforming growth factor-betal induced emphysenm and fibrosis in the murine lung[J]. Proc Am Thorac Soc, 2006, 3(6): 476-477.

14 Chilosi M, Poletti V, Rossi A. The pathogenesis of COPD and IPF：distinct horns of the same devil?[J]. Respir Res, 2012, 13(1): 3-9.

15 Mercer BA, Wallace AM, Brinckerhoff CE, et al. Identification of a cigarette smoke-responsive region in the distal MMP-1 promoter[J]. Am J Respir Cell Mol Biol, 2009, 40(1): 4-12.

16 Kitaguchi Y, Fujimoto K, Hanaoka M, et al. Clinical characteristics of combined pulmonary fibrosis and emphysema[J]. Respirology, 2010, 15(2): 265-271.

17 Jankowich MD, Rounds S. Combined pulmonary fibrosis and emphysema alters physiology but has similar mortality to pulmonary fibrosis without emphysema[J]. Lung, 2010, 188(5): 365-373.

18 Cottin V. Clinical case: Combined pulmonary fibrosis and emphysema with pulmonary hypertension-clinical management[J]. BMC Res Notes, 2013, 6 (Suppl 1): S2.

19 Todd NW, Jeudy J, Lavania S, et al. Centrilobular emphysema combined with pulmonary fibrosis results in improved survival[J]. Fibrogenesis Tissue Repair, 2011, 4(1): 6.

20 Usui K, Tanai C, Tanaka Y, et al. The prevalence of pulmonary? brosis combined with emphysema in patients with lung cancer[J]. Respirology, 2011, 16(2): 326-331.

21 Kurashima K, Takayanagi N, Tsuchiya N, et al. The effect of emphysema on lung function and survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Espirology, 2010, 5(5): 843-848.