我院“藥品說明書之外的用法”現狀調查和探討

張 波，趙 彬，張鈺宣，梅 丹

0 引言

“藥品說明書之外的用法”(Unlabeled uses,off-label uses,out-of-label usage or outside of labeling)是指藥品使用的適應證、給藥方法或劑量不在國家藥監局批準的說明書之內的用法。它的具體含義包括適應證、給藥途徑、給藥劑量、使用人群等與藥品說明書內容不同。盡管“說明書之外的用法”在當前藥物治療中發揮著重要的作用，但它涉及到醫療責任、倫理學、醫保報銷以及藥品安全性和有效性等一系列問題。“藥品說明書之外的用法”在國內外廣泛存在[1-5]。本文對我院“藥品說明書之外的用法”現狀進行調查，探討“藥品說明書之外的用法”相關問題和對策。

1 資料與方法

1.1 調查對象 對我院“藥品說明書之外的用法”的現狀進行調查。

1.2 研究方法 本項目設計了“藥品說明書之外的用法”申報表，內容包括藥品基本信息(通用名、商品名、劑型和規格)、“藥品說明書之外的用法”基本信息(包括適應證、劑量、人群、給藥途徑和依據等)，收集各臨床科室常用的“藥品說明書之外的用法”。在本研究中，上報“藥品說明書之外的用法”的入選標準應滿足以下條件之一：符合國際指南用法；符合國內指南用法；符合專家共識(專著、診療常規)；或有其他循證醫學證據支持(文獻報道、個案報道)。

1.3 數據分析 本文從臨床科室分布、藥品種類、超說明書用藥類型、循證醫學證據等方面對“藥品說明書之外的用法”進行分析。采用WHO的ATC分類系統對藥品種類進行分類。有多個ATC編碼的藥品，根據其說明書主要適應證分類；無ACT編碼的藥品，根據ATC分類原則及其說明書主要適應證分類[3]。

2 結果

2.1 科室分布和藥物分布 全院共有18個臨床科室上報了548項“藥品說明書之外的用法”，占全院總科室的42.9%(18/42)。從科室來看，排在前6位的科室依次是呼吸科(136項，24.8%)、兒科(111項，20.3%)、腫瘤內科(95項，17.3%)、心理醫學科(54項，9.9%)、皮膚科(43項，7.8%)和風濕免疫科(27項，4.9%)，上述6個科室上報的“說明書之外的用法”占全院“藥品說明書之外的用法”的85%(466/548)。

從藥物來看，涉及“超藥品說明書用藥”的藥品品種有155種，占我院全部藥品種類的15.6%(155/993)。排名前3位的藥品類別分別是抗腫瘤藥及免疫調節劑(53種，34.2%)、神經系統用藥(17種，11.0%)、消化和代謝用藥(13種，8.4%)和心血管系統用藥(13種，8.4%)。

2.2 “藥品說明書之外的用法”分類 我院超說明書用藥主要表現在超適應證用藥(95.4%)，其次是藥品的使用人群不在說明書批準范圍(16.6%)。另外，約21.2%的“藥品說明書之外的用法”同時在適應證、給藥劑量、給藥途徑或使用人群等2個或2個以上方面存在超說明書用藥。見表1。

表1 我院“藥品說明書之外的用藥”類型(n=548)

2.3 “藥品說明書之外的用法”的評價

2.3.1 依據分類 我院548項說明書之外的用法均有依據，其中，91項用法(16.6%)是被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準的說明書用法，見表2；256項用法(46.7%)符合國際指南用法；122項用法(22.3%)符合專家共識。上述3種“說明書之外的用法”證據等級類型占總數的84.5%(463/548)，見表3。

表2 由于國內外藥品說明書不同造成的“藥品說明書之外的用法”

表3 我院“藥品說明書之外的用藥” 依據分類(n=548)

2.3.2 MICROMEDEX有效性、推薦級別和證據等級評價 MICROMEDEX 推薦、證據和有效性評價(Micromedex Recommendation，Evidence and Efficacy Rating)是用于評價藥物用法循證醫學證據的常用方法,也是美國決定“說明書之外的用法”是否報銷的重要依據。它主要從有效性、是否推薦和證據等級等3方面進行詳細的描述。有效性等級包括治療有效(Class Ⅰ)、證據支持有效(Class Ⅱa)、有效性具有爭議(Class Ⅱb)和治療無效(Class Ⅲ) 4個等級，有效性等級依次減弱；推薦等級包括推薦使用(Class Ⅰ)、大多數情況下推薦使用(Class Ⅱa)、在某些情況下推薦使用(Class Ⅱb)、不推薦使用(Class Ⅲ)和不明確(Class indeterminate)5個等級，推薦等級依次減弱；證據等級包括A類、B類、C類和沒有證據4類，證據等級依次減弱。

在548項“說明書之外的用法”中，260項(42.8%)已被MICROMEDEX收錄，有效性、推薦級別和證據等級見表4。

表4 “說明書之外的用法”的有效性、推薦級別和證據等級分類(n=260)

在MICROMEDEX收錄的260項用法中，有3項“說明書之外的用法”的療效評價是無效的；18項 “說明書之外的用法”是不推薦使用的，見表5。其余288項(52.6%)用法未被MICROMEDEX收納和評估，表明盡管我院上報的“說明書之外的用法”具有各種依據，但仍有52.6%用法未被MICROMEDEX收錄，表明這些“說明書之外的用法”值得進一步商榷，部分未被MICROMEDEX收錄的用法見表6。

表5 MICROMEDEX不推薦使用的“藥品說明書之外的用法” 舉例

表6 MICROMEDEX未收錄的“藥品說明書之外的用法” 舉例

3 討論

3.1 “說明書之外的用法”產生的原因和相關問題 造成“說明書之外的用法”產生的原因是多方面的[6]。首先是藥品審批方面，1938年美國的FDA只要求制藥公司提供藥品安全性數據，1962年Kefauver-Harris修正案強制要求FDA批準的新藥應提供有效性證據。因此，FDA批準的藥物對于某個適應證具有安全性和有效性。藥品審批整個過程大概需要10年。制藥公司若修改說明書也需要花費大量時間和費用。另外，某些說明書之外的用法已經大量臨床試驗驗證，獲得美國FDA審批，成為說明書批準的適應證，但國內制藥廠家未對藥品說明書進行更新，也造成了“說明書之外的用法”，如甲氨蝶呤、羥氯喹等。本研究顯示，約16.6%(91項)“說明書之外的用法”已在美國FDA批準，在美國屬于說明書用法，但國內藥品說明書由于未進行申報或更新，造成了“藥品說明書之外的用法”。此外，為加快進口藥品申報和審批速度，國外制藥廠家僅對部分藥品適應證進行申報，造成了同一廠家生產的藥品在不同國家批準的適應證不同，如替加環素，阿加曲班和厄洛替尼等(見表2)。一旦藥品上市，FDA并未限制或管控醫生如何使用。其次是臨床需求方面，當患者病情危重或在終末期時，沒有合理的替代藥品，醫生可能會嘗試使用臨床實踐、專業討論或文獻報道獲得了“說明說之外的用法”。另外，某些特殊人群(兒科、老年、妊娠或腫瘤患者)由于臨床試驗的操作可行性和倫理學因素，并未進行臨床研究和批準，造成了“藥品說明書之外的用法”在兒科患者和腫瘤患者廣泛存在[5,7-8]。

“藥品說明書之外的用法”會引起一系列問題[7,9-10]。首先，藥品的安全性和有效性是否得到驗證。某些“藥品說明書之外的用法”缺乏大量、科學的臨床試驗驗證，其安全性和有效性仍需要進一步的驗證。其次，醫療責任和倫理學問題。《赫爾辛基宣言》明確表明“若醫生認為新的治療方法能夠治愈疾病、恢復健康或緩解痛苦，那么醫生有權使用新的治療方法”。醫生有責任告知患者治療步驟、預后情況及可能出現的危險，必要時簽署知情同意書等。另外還有藥品報銷問題。各國的政策差別很大，某些保險公司通常對“已接受的標準治療”和說明書用法給予報銷。

3.2 “說明書之外的用法”對策和建議 “藥品說明書之外的用法”在國外非常普遍。1982年4月，美國FDA對“藥品說明書之外的用法”發表聲明，“不強迫醫生必須完全遵守官方批準的藥品說明書用法”。2011年，FDA發布了“說明書之外用法”的說明，強調“若使用藥品說明書之外用法，醫生應充分了解該藥品，并且具有強有力的科學依據和臨床證據，并就藥品的使用和效果做好記錄”，但FDA不允許制藥公司對“說明書之外的用法”進行推廣。英國藥品和健康產品管理局(The Medicine and Healthcare Products Regulatory Agent,MHRA)發表聲明，強調醫生在“藥品說明書之外用法”問題上的建議和責任，如開具“藥品說明書之外的用法”前，應有充分的證據和相關經驗，使用過程對患者進行監測和隨訪，并記錄使用“說明書之外的用法”的原因[11]。澳大利亞藥品管理局(Therapeutic Goods Administration,TGA)并沒有“說明書之外用法”的特別聲明或指導原則，但有學者建議，如果有高質量的證據支持，允許說明書之外的用法，否則不得使用[]。日本藥品和醫療器械局(Pharmaceutical and Medical Devices Agent,PDMA)目前沒有對“說明書之外用法”發表聲明。從全球角度考慮，通常認為醫生開具“說明書之外的用法”是允許的，它引起了各國藥品監督機構的關注[11]。

廣東省藥學會發布了國內首個專家共識，共識建議在具備了某些條件后，臨床可以使用“說明書之外用法”[12]。國內也出現了《超藥品說明書用藥參考》的專著，它根據臨床實際應用情況，收集了目前臨床常用的、主要的“藥品說明書之外的用法”，并列舉了大量國內外參考文獻，編寫成本書。該書不但列出各主要藥品的說明書之外的用法，還按照循證醫學的要求，列舉了證據等級和文獻來源[13]。

本研究結果顯示，“藥品說明書之外的用法”現象在客觀上現實存在，它產生的原因很多，它涉及到藥品有效性、醫療責任、倫理學和報銷等問題，存在巨大法律風險。衛生行政部門應明確對待“藥品說明書之外的用法”的態度，建立相應的管理制度；制藥公司應積極推薦說明書的更新，特別是跨國公司在藥品申報時應維持藥品說明書在不同國家的一致性；醫療機構應規范醫生醫療行為，慎重使用“藥品說明書之外的用法”。

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