去氧孕烯炔雌醇在婦科的臨床應用進展

周宜潔，王佳（重慶醫科大學附屬大學城醫院婦產科，重慶401331）

去氧孕烯炔雌醇（商品名：媽富隆，Marvelon）為復方制劑，每片含去氧孕烯0.15mg和炔雌醇30μg。去氧孕烯是一種結構與左炔諾孕酮類似的孕激素，炔雌醇是一種合成的雌激素。兩種激素聯用可通過下丘腦負反饋機制改變垂體前葉正常的卵泡刺激素（Follicle-stimulating hormone，FSH）和黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）的周期分泌模式，抑制排卵；能抑制卵泡期FSH和月經中期促性腺激素的分泌高峰；還能引起子宮頸黏液改變，使之不適合精子穿透，并能影響卵子在輸卵管內的轉運。該藥自20世紀80年代問世以來，隨著人們對其作用機制及生物學效應的深入研究及在臨床的不斷探索，已廣泛應用于多種婦科疾病的治療。本文中，筆者就去氧孕烯炔雌醇在婦科的臨床應用研究進展作一綜述。

1 臨床應用進展

1.1 用于治療功能失調性子宮出血

1.1.1 治療青春期功能失調性子宮出血 青春期下丘腦-垂體-卵巢軸激素間的反饋調節尚未成熟，FSH呈持續性低水平，缺乏LH高峰形成而不能排卵，導致子宮內膜受單一雌激素刺激而無孕酮對抗，從而引起雌激素突破性出血[1]。青春期功能失調性子宮出血主要治療原則是止血、調整月經周期以及促排卵。去氧孕烯炔雌醇應用后先抑制垂體分泌的性腺激素，進而抑制卵巢分泌雌激素，雌激素降低使子宮內膜萎縮而減少出血量；隨著去氧孕烯炔雌醇用量的增加，垂體分泌的性腺激素功能明顯受到抑制，內源性雌激素水平降低，外源性孕激素水平增高，子宮內膜轉為蛻膜樣，使得出血迅速停止[2]?？诜パ踉邢┤泊拼?～2片/次，每8～12h 1次，血止3日后逐漸減量至每日1片，維持至21d周期結束。止血后根據個體情況，可連續服藥3～6個療程，以建立正常月經周期。

1.1.2 治療圍絕經期功能失調性子宮出血 圍絕經期婦女體內雌二醇（Estradiol，E2）水平降低后FSH上升，而LH無明顯變化，缺乏正反饋誘發LH釋放，子宮內膜因缺乏孕激素作用且長期受到E2刺激而呈增生期變化，此時卵巢對促性腺激素的作用反應欠佳而無排卵，會出現不規則子宮出血[3]。去氧孕烯炔雌醇所含去氧孕烯可對抗體內過量E2，使過度增殖的子宮內膜變薄并轉化為分泌期，可以預防子宮內膜癌的發生，而且其所含炔雌醇能夠修復不完全脫落的子宮內膜[4]。此外，去氧孕烯炔雌醇可作用于下丘腦-垂體-卵巢軸，有效降低FSH水平，以消除高水平FSH對卵泡無排卵消耗過程的促進作用；同時可調節卵泡FSH自身受體，改變卵巢對FSH的反應，以達到保護卵巢功能的目的[5]。梁棟等[6]報道，圍絕經期功能失調性子宮出血患者采用去氧孕烯炔雌醇2片/d，早晚飯前口服，待出血停止后每3d減量1次，每次減量1/2片，至1片/d劑量，連服21d為一療程；撤退性出血第5天開始治療，1片/d，連服21d停藥。隨訪6個月評價臨床療效。結果，此方案安全、可靠，能顯著改善圍絕經期功能失調性子宮出血患者的血清FSH、LH、E2水平。但應注意的是，患有血栓性疾病和存在心血管高危因素的女性不宜應用該藥[7]。

1.2 用于治療多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovarian syndrome，PCOS）是育齡期婦女常見的內分泌疾病，以無排卵、高胰島素血癥、高雄激素、肥胖為特征，常伴隨不同程度的胰島素抵抗[8]。目前治療該病臨床常服用避孕藥、糖皮質激素等降低高雄激素血癥的藥物，以及改善胰島素抵抗、促排卵藥物[9]。去氧孕烯炔雌醇是臨床常用的口服避孕藥，它能夠有效抑制垂體LH的合成和分泌，減少雄激素的產生；還可以直接作用于子宮內膜，調整患者月經周期，使無排卵的子宮內膜規律性脫落，誘發排卵，并且為妊娠做好準備；此外，其所含炔雌醇還可促使肝組織產生性激素結合球蛋白（SHBG），減少循環中游離雄激素。但是，由于去氧孕烯炔雌醇不能改善甚至還會削弱胰島素的敏感性，故有研究將去氧孕烯炔雌醇聯合二甲雙胍應用于存在胰島素抵抗的PCOS患者，于月經結束或撤退性出血第5天開始口服去氧孕烯炔雌醇，每日1片，連服21d后停藥，待月經來潮后第5天開始下一周期，共3個療程；同時，口服二甲雙胍250mg/次，每日3次，連用12周。結果取得了較好的療效，患者治療后LH、LH/FSH及空腹胰島素水平顯著降低[10]。研究表明，二甲雙胍可通過降低胰島素水平而減輕胰島素對LH的刺激作用，降低循環中LH水平，降低LH/FSH比值，從而達到促進卵泡發育和促進排卵的治療目的[11]。因此，去氧孕烯炔雌醇與二甲雙胍聯合應用，不僅能協同降低雄激素水平，還能彌補去氧孕烯炔雌醇的不足，實現有效治療PCOS。

1.3 用于避孕

去氧孕烯炔雌醇作為第三代復方口服避孕藥，具有避孕效果好、副作用少等特點，停藥后即可妊娠，不增加胎兒畸形的發生率，不影響子代的生長發育。其含有的孕激素成分對子宮內膜有保護作用，可降低子宮內膜癌的發病率，長期服用亦可降低卵巢癌的發病率。Zhao J等[12]調查指出，服用第三代復方口服避孕藥的女性生活質量（包括生活狀態、情緒、身體健康等方面）有了較大的提高。相比孕激素制劑（如醋酸甲羥孕酮注射液等）引起的育齡期婦女骨密度降低，長期口服去氧孕烯炔雌醇對骨密度無明顯影響[13]。值得注意的是，對于妊娠滋養細胞疾病患者，口服避孕藥可作為首選避孕方法，可避免混淆子宮出血的原因。月經周期第1天口服去氧孕烯炔雌醇1片/d，連續口服21d停藥，下次月經來潮第1天開始下一療程。

1.4 用于治療子宮內膜異位癥

口服避孕藥是最早應用于治療子宮內膜異位癥的激素藥物，長期使用口服避孕藥可通過降低垂體促性腺激素水平，直接作用于子宮內膜和異位內膜，使內膜萎縮，緩解痛經及盆腔痛，減少經量，從而降低子宮內膜異位癥的復發率[14-15]。臨床對于輕度子宮內膜異位癥患者常使用去氧孕烯炔雌醇1片/d，連用6～9個月。卵巢子宮內膜異位囊腫是子宮內膜異位癥常見的類型，非根治性手術術后1年復發率可達5%～20%，5年復發率可達40%[16]，米非司酮近年來用作其術后抗復發輔助治療藥物報道較多。長期應用米非司酮有可能導致在位內膜無對抗的雌激素效應，有引起在位內膜增生乃至內膜癌變的可能，而即使短期使用對子宮內膜的影響仍不可忽視。有研究指出，去氧孕烯炔雌醇用于子宮內膜異位癥術后抗復發輔助治療的效果與米非司酮相似，且相對于米非司酮安全性更好而無明顯副作用[17]。因此，對于有避孕要求的子宮內膜異位癥患者，手術后可長期服用預防復發。

1.5 用于治療子宮腺肌病

子宮腺肌病藥物治療的主要目的在于緩解痛經和盆腔疼痛癥狀，減少月經紊亂，提高患者生活質量。臨床研究顯示，口服去氧孕烯炔雌醇（1片/d，連服21d為一療程）可有效控制月經周期、減輕痛經以及預防子宮腺肌病。對于年輕、未生育的輕度子宮腺肌病患者可單獨使用去氧孕烯炔雌醇治療；對于重度子宮腺肌病患者，可在異位病灶減滅術后應用促性腺激素釋放激素激動藥或孕激素聯合去氧孕烯炔雌醇治療[18]。

1.6 用于人工流產術后

調查顯示，人工流產術后有近一半的患者在月經恢復前即有性生活，并且其中半數以上未采取避孕措施，導致重復流產。因此，此時采取安全、有效的避孕措施尤為重要，但人工流產術后即時放置宮內節育器仍有一定限制，而口服去氧孕烯炔雌醇（1片/d，連服21d為一療程）成為較好的選擇[19]。正確運用口服避孕藥，避孕效果可達98%[20]。人工流產術時宮腔操作破壞了生理防御機制，易伴發上行感染，增加盆腔炎性疾病發生的風險。術后即服用去氧孕烯炔雌醇，不僅能夠起到避孕作用，其所含雌激素還可促進子宮內膜生長和修復，縮短子宮出血時間，修復好的內膜不易受致病菌攻擊；同時，其中所含孕激素可減少宮頸黏液量，增加黏液稠度，形成黏液栓，防止細菌上行感染，從而降低人工流產術后盆腔炎癥風險，防止宮腔積血、粘連以及由于宮腔粘連所造成的經量減少、閉經[21]。

1.7 用于治療原發性痛經

原發性痛經是指生殖器官無器質性病變的痛經，至少發生于50%的育齡期婦女中，主要與月經時子宮內膜前列腺素含量增高有關[22]。關于原發性痛經的治療研究較多，但臨床報道仍以非甾體類抗炎藥治療為主，這類藥對痛經的治療有一定效果，但多數只是對癥治療，常出現耐藥性，且伴有一定的不良反應。去氧孕烯炔雌醇可通過抑制排卵，減少月經血中前列腺素含量而緩解疼痛，對原發性痛經療效明顯，可考慮在臨床治療痛經上推廣使用。近年來，有去氧孕烯炔雌醇聯合維生素B6治療原發性痛經的報道[23]，在口服去氧孕烯炔雌醇（1片/d，連服21d為一療程）同時服用維生素B6，可減少停藥后痛經癥狀的復發，值得臨床上進一步研究。

2 結語

綜上所述，去氧孕烯炔雌醇作為第三代復方口服避孕藥，已廣泛用于婦科疾病臨床治療中。文獻[1，5]指出，復方口服避孕藥與動、靜脈血栓形成及腫瘤（乳腺腫瘤、肝臟良性腫瘤等）發生有關，故臨床上用藥需嚴格掌握指征，根據個體情況調整所需劑量。長期應用去氧孕烯炔雌醇，患者需定期體檢，同時檢查肝、腎功能及血脂水平，以預防代謝性疾病和降低血栓形成風險。相信隨著對去氧孕烯炔雌醇臨床研究的不斷深入，其在婦科疾病的預防及治療方面將得到更廣泛的應用。

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