雄激素性禿發的治療進展

甘超男，楊頂權

（中日友好醫院 皮膚病與性病科，北京 100029）

在皮膚科就診的患者中，脫發患者越來越多，其病因多種多樣。脫發有多種類型，最常見的有雄激素性禿發、休止期脫發和斑禿，而瘢痕性脫發者呈上升趨勢。但到目前為止，脫發患者中最常見的還是雄激素性禿發（androgenetic alopecia，AGA）。由于種族的不同，AGA的發病率也不同，在我國有調查表明，21.3%的男性及6.0%的女性會在一定程度上表現出AGA的癥狀[1]。AGA對外在形象有極大的影響，這在很大程度上會促使患者不斷尋求診斷和治療。

1 雄激素性禿發

1.1 臨床表現

在大多數男性患者中，AGA表現為典型的發際線后移，形成M型發際線。女性患者發際線一般不后移，典型的表現是頭頂毛發稀疏，并且越靠前的頭發就越稀疏，最終呈現出“圣誕樹”樣[2]。極少數男性也會表現出女性的臨床表現，雄激素過多的女性也可以出現男性患者的特征。更年期前后的女性前額部纖維性脫發常被誤診為AGA[3]，這種纖維性脫發是一種伴隨發際線后移的瘢痕性質的脫發。彌漫性AGA很難與休止期脫發相鑒別。事實上，毛發的逐漸脫落可能是AGA的早期表現，休止期脫發能夠引起AGA的產生。如果臨床診斷不明確，頭皮組織病理能幫助確診。

1.2 發病機制

通過對雄激素不敏感綜合征以及5-α還原酶缺失的患者研究表明：AGA發生的一個主要原因是由二氫睪酮（DHT）激活毛囊的雄激素受體（AR）誘發的。DHT與雄激素受體結合的強度是睪酮（T）的5倍以上，DHT使毛囊逐漸縮小直至毛囊消失，導致脫發[4]。2種不同的5-α還原酶（1型和2型）在機體組織中分布不同，在頭頂毛囊中，2型5-α還原酶最活躍，它們都與AGA的產生有關。男性二氫睪酮的來源是睪酮，而女性二氫睪酮的來源是雄烯二酮和其他一些較弱的雄激素。二氫睪酮與雄激素受體結合后進入細胞核，活化雄激素受體共激活因子，啟動靶基因轉錄和蛋白質的翻譯等多步驟的分子通路，從而發揮生物學效應。頭部不同部位雄激素受體的濃度也不同，枕部毛囊的雄激素受體較少，對雄激素受體幾乎不敏感或者敏感度很小。因此，大多數患者頭發的脫落就僅限于頭頂部和前額部。

1.3 遺傳學和基因診斷

近年來研究認為，AGA是一種多基因遺傳性疾病，同時環境也起到了重要要作用。雄激素受體的多態性決定了雄激素的作用，但是5-α還原酶基因、芳化酶基因、性激素結合球蛋白（SHBG）基因與其他的雄激素代謝相關的基因一同起重要作用[5]。付紅陽等[4]認為AGA的發病與AR/外異蛋白A2受體（EDA2R）基因、位于20p11位點的基因、組蛋白去乙?；富颍℉DAC9）以及位于3q26位點的基因相關。雖然完整的基因圖譜尚未明確，但目前至少有一家公司宣布要有一個以基因多態性為基礎的診斷測試（Hair DXTM）來預測AGA的發展[6]。對于年輕的患者，這項測試能夠幫助是否啟動早期治療，具有一定的價值。女性患者中，一些檢查指標如：血清鐵蛋白水平用來評價缺鐵的標準，促甲狀腺激素用來排除甲狀腺功能缺陷，當懷疑女性患者雄激素過多時，游離睪酮可作為評價標準。通過檢查發現，如果血清鐵蛋白水平低，鐵的補充能夠促進機體對其他治療的反應[2]。這些檢查能幫助指導臨床診斷及治療。

2 治療進展

目前對AGA有明確療效的藥物只有米諾地爾和非那雄胺[7]，并且可以聯合用藥，其他的一些未經FDA許可的促進頭發生長的治療藥物在市場上也有銷售。目前，關于AGA有循證醫學支持的的治療指南已經出版，這對指導AGA治療很有幫助[8]。

2.1 常用藥物

2.1.1 米諾地爾

米諾地爾最初用于治療高血壓，因為其具有促進毛發生長作用，后來開發成治療脫發的局部應用藥物（2%～5%），是FDA批準的治療AGA的一線外用藥物。米諾地爾能夠通過促進鉀離子通道的開放來促進血管舒張和血管再生以及促進細胞的增殖[9]。它的副作用主要是助溶劑（丙二醇）引起的接觸性皮炎和在用藥的前4個月出現短暫的頭發的脫落。5%的米諾地爾泡沫劑不含有丙二醇（潛在的刺激物），減少了瘙癢的發生率[10]。在美國，米諾地爾有時候與維甲酸等其他活性藥物聯合應用。

2.1.2 非那雄胺

非那雄胺（保法止）是男性型禿發最常用的藥物，它是一種選擇性2型5-α還原酶抑制劑，減少睪酮向二氫睪酮的轉化?；颊哌B續6個月～1年，1mg/d口服非那雄胺后，頭發的數量和密度均有所改善[11]。非那雄胺的最常見的不良反應是性功能異常和男性精子的異常，其不良反應發生率在2%左右，多數患者在停藥后不良反應逐漸消失。盡管說明書中明確規定不能用于女性患者，然而，小樣本的研究表明它也許對雄激素過多的女性AGA有效[12]。

2.1.3 度他雄胺

度他雄胺是Ⅰ型和Ⅱ型5-α還原酶抑制劑，它正在進行AGA的Ⅲ期臨床試驗[13]，它目前是FDA批準的用于治療良性的前列腺增生的藥物。AGA的Ⅱ期臨床研究表明，在頭發的生長過程中，它具有劑量依賴性。度他雄胺2.5mg/d的效果要優于5mg/d的非那雄胺[14]，而它的副作用和非那雄胺相似。

2.1.4 氟他胺

氟他胺是一種新的抗雄激素藥物，常用于前列腺癌和女性多毛癥，被應用于女性雄激素性禿發治療。研究表明氟他胺比醋酸環丙孕酮和螺內酯有效，不良反應為肝毒性和男性女性化。

2.1.5 雌激素

雌激素是一種間接的抗雄藥物，它有時作為一種避孕藥用于女性雄激素性脫發。聯合用藥時，雌激素促進性激素結合球蛋白的產生，它能和雄激素結合，降低他們的生物利用率。在歐洲，有市售的外用雌激素復合物[8]。頭發毛囊含有雌激素受體，外用的雌激素復合物能直接促進毛發的生長，并同時抑制雄激素的活性。然而，在北美，大量的臨床研究表明它的藥效有所降低，并且外用藥并不被普遍認可。

2.1.6 前列腺素類似物

F2α前列腺素類似物拉他前列腺素和比馬前列腺素用于高眼壓癥和青光眼，一些小樣本的研究表明它能促進眼睫毛的生長[15]，但是目前尚無明確的證據證明它能促進頭皮毛發的生長。同安慰劑組相比較，拉他前列素顯著改善了頭發的密度并促進了毛發變黑[16]。

2.1.7 酮康唑

酮康唑是一種咪唑類抗真菌藥，外用香波治療脂溢性皮炎和頭皮屑，有人發現酮康唑具有促進頭發生長的作用，可能的機制與其抗炎特性及抑制馬拉色菌有關，可用于有頭皮脂溢性皮炎的AGA患者[17]。同時酮康唑也是一種抗雄激素藥物，它通過抑制二氫睪酮的合成來促進頭發的生長[18]，通常它與治療AGA的其他藥物聯合用藥，與非那雄胺合用時，可增強非那雄胺的作用。

2.2 光療

在過去的幾年里，光療治療脫發非常流行，同時它也用于治療AGA。研究表明只有某些波長的激光能促進毛發的生長[19]，目前我們還沒有發現它治療脫發的確切的生物機制。但目前為止在大多數的皮膚科診所中，光療并未被認為是一種非常有效的治療方法[20]。

2.3 外科治療

枕部頭皮的毛囊具有雄激素抵抗性，這就為AGA患者提供了一個永久性療法，即在脫發區域進行毛發移植，同時我們在外科毛發修復技術也取得了重大進步，毛囊移植術（FUT）在北美等地區被廣泛應用。最近，避免移植后疤痕形成的專業技術也在迅速發展，包括個體毛囊單位（FUE）的提取。目前市場上有一些手控的用于毛囊提取的器械，還出現了機器人自動控制的設備[21]。毛發移植技術已經在我國廣泛開展，可以作為患者在藥物效果不佳情況下的治療選擇，但毛發移植費用較高，費用主要取決于毛干的數目以及手術的醫生，取材的多少則取決于頭發脫落的范圍。治療受供體區域毛發密度的限制，而且很多患者不愿意做這種有損害性質的治療。

2.4 細胞介導療法

目前細胞介導療法主要有兩種途徑：人工培養細胞的直接種入和促進毛發生長的細胞因子應用。毛囊間質組織的毛囊干細胞被培養后能用于誘導毛囊上皮組織產生新的毛囊，被種入的細胞移入毛囊后仍然能夠繼續生長[22]。另外，培養細胞的上清液要富含促進毛發生長的多種復合物，如在治療中需要的Wnt蛋白。這種細胞介導治療還在進行Ⅰ期或Ⅱ期試驗，也許在幾年之后就能夠應用于臨床。值得一提的是，目前市場上的產品是從全血中提取的富血小板血漿（PRP）。血小板含有多種相關的生長因子以及一些其他可能的刺激因子[21]。一些做毛發移植手術的外科醫生用這些產品來促進移植毛干的生長。

2.5 替代療法

市場上的大量產品是含有草本植物、維生素和礦質成分的復合物，盡管證明它們能促進頭發生長的明確的證據還不存在。其中一些患者能夠接受的草本植物包括鋸棕櫚、黑升麻、當歸、角胡麻、西洋牡荊、紅三葉草，他們能夠抑制雄激素的活性并提高雌激素活性。其他的產品可能還包括生物素、咖啡因、褪黑素、銅復合物以及根據不同的需要制作的各種特定復合物[23]。這種替代療法安全性較高，可以作為一種輔助治療方法用于AGA患者。

2.6 注射藥物

這種方法在臨床上尚未被經常運用。有研究表明注射肉毒桿菌毒素A能促進頭發的生長，且效果與口服非那雄胺相似。然而其治療脫發的機制尚不明確，可能與促進了頭皮毛細血管血流量有關[17]。

2.7 中醫治療

中醫認為“發為血之余”，與腎相關，“發為腎精之外候”，脫發與人的氣血盛衰相關，與整個人身體狀態相關，病機多為本虛標實，本虛多為血虛，腎虛，實多因風、濕、熱、瘀。通過中藥辨證論治及結合針灸治療，對AGA有很好的療效。

綜上所述，目前對于AGA的治療，非那雄胺和米諾地爾依然是最常用的治療藥物[7]，臨床療效值得肯定。除此之外，我們仍有很多種選擇，如光療，外科治療，細胞介導等療法，其他很多方法也在被嘗試、運用。尤其在我國，中醫中藥及針灸等運用為AGA的治療提供了很好的方法。

[1] Wang T L，Zhou C，Shen Y W，et al.Prevalence of androgenetic alopecia in China：a community-based study in six cities[J].Br J Dermatol，2010，162（4）：843-847.

[2] Shapiro J.Hair loss in women[J].N Engl J Med，2007，357（16）：1620-1630.

[3] Tosti A，Piraccini BM，Iorizzo M，et al.Frontal fibrosing alopecia in postmenopausal women[J].J Am Acad Dermatol，2005，52（1）：55-60.

[4] 符紅陽，董瑛，楊春俊，等.雄激素性禿發與相關基因的研究[J].臨床皮膚科雜志，2013，42（3）：195-196.

[5] Yip L，Rufaut N，Sinclair R.Role of genetics and sex steroid hormones in male androgenetic alopecia and female pattern hair loss：an update of what we now know [J].Australas J Dermatol，2011，52（2）：81-88.

[6] Hillmer AM，Hanneken S，Ritzmann S，et al.Genetic variation in the human androgen receptor gene is the major determinant of common early-onset androgenetic alopecia[J].Am J Hum Genet，2005，77（1）：140-148.

[7] McElwee KJ，Shapiro JS.Promising therapies for treating and/or preventing androgenic alopecia[J].Skin Therapy Lett，2012，17（6）：1-4.

[8] Blumeyer A，Tosti A，Messenger A，et al.Evidence-based（S3）guideline for the treatment of androgenetic alopecia in women and in men[J].J Dtsch Dermatol Ges，2011，9（Suppl）6：S1-S57.

[9] Alsantali A，Shapiro J.Androgens and hair loss[J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes，2009，16（3）：246-253.

[10] Olsen EA，Whiting D，Bergfeld W，et al.A multicenter，randomized，placebo-controlled，double-blind clinical trial of a novel formulation of 5% minoxidil topical foam versus placebo in the treatment of androgenetic alopecia in men[J].J Am Acad Dermatol，2007，57（5）：767-774.

[11] Mella JM，Perret MC，Manzotti M，et al.Efficacy and safety of finasteride therapy for androgenetic alopecia：a systematic review[J].Arch Dermatol，2010，146（10）：1141-1150.

[12] Camacho-Martinez FM.Hair loss in women[J].Semin Cutan Med Surg，2009，28（1）：19-32.

[13] Rathnayake D，Sinclair R.Male androgenetic alopecia[J].Expert Opin Pharmacother，2010，11（8）：1295-1304.

[14] Olsen EA，Hordinsky M，Whiting D，et al.The importance of dual 5alpha-reductase inhibition in the treatment of male pattern hair loss：results of a randomized placebo-controlled study of dutasteride versus finasteride[J].J Am Acad Dermatol，2006，55（6）：1014-1023.

[15] Banaszek A.Company profits from side effects of glaucoma treatment[J].CMAJ，2011，183（14）：E1058.

[16] Blume-Peytavi U，Lonnfors S，Hillmann K，et al.A randomized double-blind placebo-controlled pilot study to assess the efficacy of a 24-week topical treatment by latanoprost 0.1%on hair growth and pigmentation in healthy volunteers with androgenetic alopecia[J].J Am Acad Dermatol，2012，66（5）：794-800.

[17] Magro CM，Rossi A，Poe J，et al.The role of inflammation and immunity in the pathogenesis of androgenetic alopecia[J].J Drugs Dermatol，2011，10（12）：1404-1411.

[18] Inui S，Itami S.Reversal of androgenetic alopecia by topical ketoconzole：relevance of anti-androgenic activity[J].J Dermatol Sci，2007，45（1）：66-68.

[19] Lee GY，Lee SJ，Kim WS.The effect of a 1550 nm fractional erbium-glass laser in female pattern hair loss[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2011，25（12）：1450-1454.

[20] Avram MR，Leonard RJ，Epstein ES，et al.The current role of laser/light sources in the treatment of male and female pattern hair loss[J].J Cosmet Laser Ther，2007，9（1）：27-28.

[21] Rose PT.The latest innovations in hair transplantation[J].Facial Plast Surg，2011，27（4）：366-377.

[22] McElwee KJ，Kissling S，Wenzel E，et al.Cultured peribulbar dermal sheath cells can induce hair follicle development and contribute to the dermal sheath and dermal papilla[J].J Invest Dermatol，2003，121（6）：1267-1275.

[23] Rogers NE，Avram MR.Medical treatments for male and female pattern hair loss[J].J Am Acad Dermatol，2008，59（4）：547-566，567-568.

[5] Adelsberger H，Quasthoff S，Grosskreutz J，et al.The chemotherapeutic oxaliplatin alters voltage-gated Na （+）channel kinetics on rat sensory neurons[J].Eur Pharmacol，2000，406（1）：25-32.

[6] Grolleau F，Gamelin L，Boisdron-Celle M，et al.A possible explanation for a neurotoxic effect of the anticancer agent oxaliplatin on neuronal voltage-gated sodium channels[J].Neurophysiol，2001，85（5）：2293-2297.

[7] Romina Nassini，Maarten Gees，Selena Harrison，et al.Oxaliplatin elicits mechanical and cold allodynia in rodents via TRPA1 receptor stimulation[J].Pain，2011，152：1621-1631.

[8] Arianna Scuteri，Alessia Galimberti，Daniele Maggioni，et al.Role of MAPKs in platinum-induced neuronal apoptosis[J].Neuro Toxicology，2009，30：312-319.

[9] Lorenzo Di Cesare Mannelli，Matteo Zanardelli，Paola Failli，et al.Oxaliplatin-iInduced neuropathy：oxidative stress as pathoiogical mechanism.Protective Effect of Silibinin[J].The Journal of Pain，2012，13，（3）：276-284.

[10] 馬藝，王鑫.草酸鉑周圍神經毒性機制研究進展[J].國外醫學腫瘤學分冊，2005，32（3）：234-237.

[11] 孔穎澤，徐珍，冷嘉興.黃芪桂枝五物湯加減治療奧沙利鉑所致神經毒性的體會[J].河北中醫，2005，27（12）：923-924.

[12] 楊宏麗.化療所致神經毒性的中醫診療思路[J].浙江中醫藥大學學報，2010，34（5）：695.

[13] 朱寶龍.溫經湯防治奧沙利鉑外周神經毒性療效觀察[J].現代中西醫結合雜志，2008，17（34）：5320.

[14] 黃欣，錢垠，朱翔.柔肝養血法治療腸癌化療致周圍神經病變32例臨床觀察[J].江蘇中醫藥，2010，42（4）：37-38.

[15] 賴義勤，陳乃杰，吳丹紅，等.健脾益腎法預防奧沙利鉑周圍神經毒性27例[J].福建中醫藥，2009，40（5）：22-23.

[16] 賈立群，婁彥妮．中醫外治化療性周圍神經病變的臨床研見中國科學技術學會．中醫藥中青年科技創新與成果展示論壇論文集[C]．2009.110-113.

[17] 劉新平，左明煥.中藥泡洗治療奧沙利鉑所致周圍神經毒性35例臨床觀察[J].北京中醫藥大學學報，2012，5：23-26.

[18] 劉雅鋒.中藥藥浴治療奧沙利鉑化療后周圍神經毒性的療效觀察[J].貴陽中醫學院學報，2012，3：40-41.

[19] 崔德利，王立新．溫針灸治療奧沙利鉑神經毒性的臨床觀察[J]．甘肅中醫，2011，24（2）：45-46.

[20] 許煒茹，花寶金，侯煒，等．針刺治療化療藥物所致周圍神經病變隨機對照研究[J]．中國針灸，2010，30（6）：457-460.

[21] 吳燕，陳梅，余悅．穴位貼敷防治奧沙利鉑周圍神經毒性的護理研究[J]．護理研究，2012，26（8A）：2054-2055.

[22] 李風姣.補陽還五湯和彌可保聯合中藥熏蒸防治化療后周圍神經病變的臨床觀察及護理[J]．湖南中醫藥大學學報，2013，2：41-42.