前列地爾對老年糖尿病腎病患者骨形成蛋白-7及轉化生長因子β1水平的影響

秦永芳，袁 海，徐廷偉

（襄陽市中心醫院 腎病內科，湖北襄陽 441021）

近年來，隨著糖尿病發病率的逐漸升高，糖尿病腎臟疾病（diabetic kidney disease，DKD）特別是老年DKD患者的人數逐漸增加，由DKD導致的終末期腎病在我國也呈明顯增多趨勢。前列地爾是以脂質微球為藥物載體的靜脈注射前列腺素E1制劑，新進的研究[1，2]發現，其作為血管活性藥物，在DKD等糖尿病患者的并發癥中具有保護作用，但作用機制目前尚不明確。本文觀察前列地爾對老年DKD患者血骨形成蛋白-7（bone morphogenetic protein-7，BMP-7）、 轉化生長因子 β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）及尿微量白蛋白水平的影響，探討前列地爾對老年DKD患者腎臟保護作用的可能機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取我院腎內科住院的老年2型糖尿病導致的DKD患者50例，男22例、女28例；年齡60～82歲。

所有患者病情穩定，除外對PGE1過敏者、原發性高血壓及24h尿白蛋白排出量＞300mg者。入選患者符合國際糖尿病聯盟的糖尿病診斷標準；并均符合Mogensen糖尿病腎臟病診斷標準；血糖控制良好，糖化血紅蛋白＜7.0%。2組均予糖尿病腎病常規治療，如飲食控制（低鹽、低糖、優質蛋白等）、口服降糖藥物、胰島素治療、適當運動；根據患者情況予相應降壓 （首選ACEI或ARB類藥物，若血壓不達標根據情況選用鈣拮抗劑或β受體阻滯劑）、降脂等治療，血壓控制＜130/80mmHg；eGFR在17～68ml/min/1.73m2。另選擇與 DKD患者年齡相近的健康對照組20例，男9例、女11例。所有入選者均知情同意。

1.2 研究方法

將入選病例分為前列地爾治療組（P組）和常規治療組（C組）。健康對照組為N組。前列地爾組在常規治療基礎上給予前列地爾10μg，加入生理鹽水100ml中稀釋，靜脈注射1次/d，連續治療14d。分別在治療前、后及治療后60d測定患者血BMP-7、TGF-β1及尿微量白蛋白水平。血BMP-7、TGF-β1水平測定采用ELISA法 （參照產品說明書操作，BMP-7、TGF-β1 ELISA試劑盒均購自美國R&D公司），尿微量白蛋白、甘油三酯、總膽固醇的測定采用全自動生化分析儀完成。

1.3 統計學方法

應用SPSS l3．0軟件進行數據分析，計量資料組間比較采用t檢驗。

表1 2組患者治療前一般情況對比

表2 2組患者治療前后各項指標對比

2 結果

2.1 2組患者一般情況比較

表1示，前列地爾治療組與常規治療組在治療前2組患者年齡、糖尿病史、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯等各項指標均無顯著性差異（均P＞0.05），具有可比性。

2．2 治療前后BMP-7、TGF-β1及尿微量白蛋白水平對比

表2示，DKD2組患者治療前血 BMP-7、TGF-β1及尿微量白蛋白水平相比無顯著性差異（均P＞0.05）；2組血BMP-7水平均較健康對照組顯著降低（均 P＜0.05），血 TGF-β1 及尿微量白蛋白水平較健康對照組顯著升高（均P＜0.05）。

前列地爾治療后14d及60d，血BMP-7水平較治療前及同時間點常規治療組顯著升高（均P＜0.05），TGF-β1及尿微量白蛋白的水平較治療前及同時間點常規治療組顯著下降（均P＜0.05）。各組總膽固醇、甘油三酯未見明顯變化 （均P＞0.05）。提示應用前列地爾對糖尿病腎臟病有保護作用，而且這種作用與血脂水平無關。常規治療60d后尿微量白蛋白也較治療前顯著降低 （P＜0.05）。2組患者治療前后血壓、血糖水平未見明顯變化。

3 討論

據統計，大約20%～40%的糖尿病患者會發展為DKD，而隨著老年糖尿病患者的人數逐漸增加，老年DKD患者進展為終末期腎病逐漸增加。DKD的病理改變多表現為彌漫性腎小球硬化及間質纖維化等，其中腎間質纖維化更能反映腎功能減退的程度，決定患者預后。

既往研究表明TGF-β1是重要的促纖維化因子，本研究DKD患者TGF-β1水平較健康對照組顯著升高，表明DKD患者腎臟存在纖維化，與既往研究相似。近年研究發現TGF-β1及BMP-7在體內失衡是引起腎間質纖維化的重要機制。BMP-7是轉化生長因子β超家族中的一員，其可以調控細胞的生長、分化、趨化及凋亡。其對腎臟纖維化具有保護作用，應用外源性重組BMP-7能夠改善腎小管間質纖維化，并與劑量正相關。既往動物實驗表明DKD大鼠腎臟BMP-7表達水平下降[3]，本研究也發現DKD患者其血BMP-7水平較健康對照組顯著降低，與既往的動物實驗結果相似。新進研究還表明，血液中TGF-β1、BMP-7失衡是2型DKD患者發生終末期腎病的重要預測因子[4]，因此，調節DKD患者TGF-β1、BMP-7的平衡對于改善老年DKD患者疾病的進展具有極其重要意義，并成為治療DKD新的作用靶點[5]。

蛋白尿是DKD腎臟損傷的標志，其在腎小管損傷方面也發揮了重要的作用。蛋白尿可加重腎小管上皮細胞負荷并促進其釋放各種炎癥因子、趨化因子等，導致小管間質炎性反應；蛋白尿還可刺激成纖維細胞增生，最終導致腎間質纖維化。既往研究表明，前列地爾能夠有效地抑制血小板聚集、降低紅細胞聚集性、降低血液黏度，改善紅細胞變形能力和血液流變學的作用。近年來，其在DKD中的作用也逐漸得到重視，研究發現前列地爾可以改善糖尿病患者的諸多并發癥，并可降低DKD患者的蛋白尿水平[6]，本研究也察到DKD患者應用前列地爾后，可以降低尿微量蛋白尿水平，這與既往的研究結果相類似。關于前列地爾在DKD時降低蛋白尿、保護腎臟的機制，目前尚不十分清楚，值得進一步研究。

本研究結果顯示，DKD患者應用前列地爾后，血BMP-7水平較治療前及同時間點常規治療組顯著升高，血TGF-β1及尿微量白蛋白水平的水平較治療前及同時間點常規治療組顯著下降，說明前列地爾具有調節TGF-β1、BMP-7平衡的作用。TGF-β1和BMP-7在腎纖維化的過程中相互拮抗，TGF-β1是通過正向調節BMP-7的內源性拮抗劑Gremlin從而發揮調節BMP-7的作用的[5]。研究發現Gremlin在DKD腎組織表達是增加的，并與腎間質纖維化及腎功能減退相關。在DKD早期高糖、尿蛋白、多種細胞因子的作用下，腎組織TGF-β1/Smad促纖維化信號轉導途徑被激活，Gremlin表達增加，從而抑制BMP-7的表達，導致腎間質纖維化。前列地爾可能通過阻斷TGF-β1信號，從而阻斷BMP-7的內源性拮抗劑Gremlin，促進BMP-7表達，逆轉上皮細胞向間質細胞轉化，減輕 DKD時腎臟纖維化[5]。

綜上所述，前列地爾可以降低老年DKD患者尿微量白蛋白，這種作用可能與其可以調節DKD患者TGF-β1與BMP-7的平衡有關，前列地爾調節DKD狀態下TGF-β1與BMP-7平衡的具體分子信號通路，值得進一步研究。

[1]啜玉彩，朱肖星，李源，等.前列地爾治療老年早期糖尿病腎病的療效觀察[J].實用醫學雜志，2011，27（21）：3949-3950.

[2]張小東，陳嵐.前列地爾聯合疏血通治療糖尿病周圍神經病變的療效觀察[J].中華老年醫學雜志，2010，29（8）：656-657.

[3]劉紅，程麗靜，常明，等.骨形成蛋白7在糖尿病大鼠腎組織中的表達及意義[J].中華腎臟病雜志，2006，22（9）：549-553.

[4]Wong MG，Perkovic V，Woodward M，et al.Circulating bone morphogenetic protein-7 and transforming growth factor-β1 are better predictors of renal end points in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Kidney Int，2013，83（2）：278-284.

[5]Zhang Y，Zhang Q.Bone morphogenetic protein-7 and Gremlin：New emerging therapeutic targets for diabetic nephropathy[J].Biochem Biophys Res Commun，2009，383（1）：1-3.

[6]劉煥樂.前列地爾注射液治療老年糖尿病腎病34例的臨床療效觀察[J].中國老年學雜志，2012，32：377-378.