1－叔丁基氧羰基－4－（2－吡啶基）哌啶的合成研究

王麗麗，黃龍江

（青島科技大學(xué)化工學(xué)院，山東 青島266042）

哌啶類衍生物是重要的新型雜環(huán)有機(jī)中間體，主要應(yīng)用于農(nóng)藥、橡膠助劑和醫(yī)藥領(lǐng)域：農(nóng)藥行業(yè)，用于合成稻田除草劑；橡膠助劑行業(yè)，用于合成秋蘭姆類超級(jí)硫化促進(jìn)劑；醫(yī)藥行業(yè)，用于合成抗心率失常類、鎮(zhèn)定類藥物［1］。廣泛的用途使得哌啶類衍生物的合成及其活性成為研究熱點(diǎn)。目前，已有12 000多種哌啶類衍生物被用于臨床或臨床前研究［2］。

4－芳基哌啶作為一種重要的哌啶類衍生物，是許多活性藥物的重要結(jié)構(gòu)單元［3－5］。4－芳基哌啶的合成方法主要有以下4種：（1）芳基格氏試劑與 N－Boc－4－哌啶酮發(fā)生加成反應(yīng)，脫水氫化后制得［6］。該方法在發(fā)生加成反應(yīng)時(shí)對(duì)立體效應(yīng)比較敏感，當(dāng)酮與格氏試劑空間障礙增大時(shí)，羰基易被還原；（2）N－Boc－4－哌啶碘化鋅和鹵代芳烴經(jīng)Cl2Pd（dppf）／Cu催化反應(yīng)制得［7］。該方法通用性強(qiáng)，但要用到價(jià)格昂貴且不易回收的重金屬鈀及其配體，導(dǎo)致成本較高；（3）將二溴吡啶用丁基鋰交換成鋰鹽與N－Boc－4－哌啶酮反應(yīng)后，再經(jīng)脫水、氫化得到［8］。該方法雖簡單，但第一步反應(yīng)需在－78℃低溫條件下進(jìn)行，不適于工業(yè)化生產(chǎn)且成本高；（4）N－Boc－4－哌啶甲酸甲酯和鹵代芳烴經(jīng)烷基化、水解、脫羧制得。該方法產(chǎn)率很低。

作者在此參照方法（4）中的脫羧反應(yīng)，以廉價(jià)易得的N，N－雙（2－氯乙基）氨基鹽酸鹽為原料，經(jīng)氨基的Boc保護(hù)、氰基α碳的雙烷基化、水解脫羧等3步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物（Ⅳ）。具體合成路線如圖1所示。

圖1 1－叔丁基氧羰基－4－（2－吡啶基）哌啶的合成路線Fig．1 Synthetic route of tert－butyl－4－（pyridin－2－yl）piperidine－1－carboxylate

1 實(shí)驗(yàn)

1．1 試劑與儀器

N，N－雙（2－氯乙基）氨基鹽酸鹽、2－吡啶乙腈、乙二醇、氫氧化鉀，均為化學(xué)純。

YP－3002型電子天平，上海越平科學(xué)儀器有限公司；RE－2000型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；ZF－20C型暗箱式紫外分析儀，上海寶山顧村電光儀器廠；JJ－1型精密增力電動(dòng)攪拌器，天津泰斯特儀器有限公司；SHB－Ⅲ型循環(huán)水式多用真空泵，鄭州長城科工貿(mào)有限公司；500MHz型核磁共振儀，德國Bruker公司。

1．2 合成方法

1．2．1 N，N－雙（2－氯乙基）氨基甲酸叔丁酯（Ⅱ）的合成

在1 000mL圓底燒瓶中，將 N，N－雙（2－氯乙基）氨基鹽酸鹽（25g，0．140mol）溶解在400mL甲醇中，加入三乙胺（35．4g，0．350mol），將該混合溶液冷卻至0℃；將（Boc）2O（29g，0．133mol）溶解在100mL甲醇中緩慢滴加到上述混合物中，室溫?cái)嚢?h后，旋干溶劑；加入200mL水，用乙酸乙酯（150mL×3）萃取，合并有機(jī)相；用150mL飽和食鹽水洗1次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑，得34g白色固體化合物Ⅱ，收率100%。

1．2．2 1－叔丁基氧羰基－4－腈基－4－（2－吡啶基）哌啶（Ⅲ）的合成

在500mL圓底燒瓶中，將2－吡啶乙腈（13．22g，0．112mol）溶解在 180mL N，N－二甲基 甲酰胺（DMF）中，冷卻至0℃，緩慢加入60%NaH（11．2g，0．280mol），攪拌10～30min后，將 N，N－雙（2－氯乙基）氨基甲酸叔丁酯（27g，0．112mol）溶解在100mL DMF中緩慢滴加到上述混合物中，0℃攪拌5min后，于70～80℃加熱30min，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫。攪拌下將溶液傾倒入乙酸乙酯（100 mL）和冰水（100mL）的混合液中，有機(jī)相用100mL飽和食鹽水洗2次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析，得22g灰白色固體化合物Ⅲ，收率68．8%。

1．2．3 1－叔丁基氧羰基－4－（2－吡啶基）哌啶（Ⅳ）的合成

在250mL圓底燒瓶中，將1－叔丁基氧羰基－4－腈基－4－（2－吡啶基）哌啶（10g，0．035mol）溶解在 150 mL乙二醇和50mL水中，加入 KOH（5．9g，0．105 mol），在140℃攪拌2d，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至0℃。將（Boc）2O（23g，0．105mol）溶解在30mL水中緩慢滴加到上述混合物中，室溫?cái)嚢?0min。然后用二氯甲烷（100mL×2）萃取，水相用1mol·mL－1的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值到6～7，再用乙酸乙酯（100mL×4）萃取，合并有機(jī)相并用100mL飽和食鹽水洗1次，然后加熱回流30min，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑，得7．9g白色油狀化合物Ⅳ，收率94．05%，總收率64．66%。

2 結(jié)果與討論

2．1 中間體與目標(biāo)產(chǎn)物的表征

1－叔丁基氧羰基－4－腈基－4－（2－吡啶基）哌啶：1HNMR（500MHz，CDCl3），δ：8．602（d，J＝4．5Hz，1H），8．010（d，J＝4．5Hz，1H），7．722（t，J＝6Hz，1H），7．290（t，J＝5 Hz，1H），3．321～3．328（m，4H），2．064～2．058（m，2H），2．013～2．007（m，2H），1．46（s，9H）。

1－叔丁基氧羰基－4－（2－吡啶基）哌啶：1HNMR（500 MHz，CDCl3），δ：8．602（d，J＝4．5Hz，1H），8．010（d，J＝4．5Hz，1H），7．722（t，J＝6Hz，1H），7．290（t，J＝5Hz，1H），3．321～3．328（m，4H），2．796～2．791（m，1H），1．848～1．839（m，2H），1．824～1．817（m，2H），1．46（s，9H）。

2．2 討論

2．2．1 碳的烷基化

碳的烷基化是實(shí)驗(yàn)的關(guān)鍵步驟，碳原子上的烷基化分3種：（1）羰基的α碳上氫的烷基化；（2）活潑亞甲基的烷基化；（3）相轉(zhuǎn)移催化的烷基化。腈基屬于吸電子基團(tuán)（和羰基類似），與其相連的α碳上的氫呈弱酸性，在強(qiáng)堿的作用下，能與鹵代烷發(fā)生烷基化反應(yīng)。

本實(shí)驗(yàn)選擇常用強(qiáng)堿NaH，分別就溶劑（DMF、四氫呋喃、乙腈和二甲亞砜）對(duì)碳的烷基化反應(yīng)的影響進(jìn)行了考察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以DMF為溶劑時(shí)，烷基化反應(yīng)的收率最高。

2．2．2 化合物Ⅲ的水解脫羧

分別就溶劑（甲醇、乙醇、乙二醇、四氫呋喃）和堿（氫氧化鉀和氫氧化鈉）對(duì)化合物Ⅲ的水解脫羧反應(yīng)的影響進(jìn)行了考察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)選用低沸點(diǎn)溶劑時(shí)，反應(yīng)時(shí)間較長甚至不反應(yīng)；而以乙二醇為溶劑、氫氧化鉀為堿時(shí)，反應(yīng)時(shí)間短，收率最高達(dá)到94．05%。

3 結(jié)論

以N，N－雙（2－氯乙基）氨基鹽酸鹽為原料，經(jīng)3步反應(yīng)合成了1－叔丁基氧羰基－4－（2－吡啶基）哌啶，并對(duì)其關(guān)鍵步驟反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化，總收率達(dá)到64．66%。該方法反應(yīng)條件溫和、操作簡單、成本低、收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)，且該方法具有一定的通用性，可以用來合成4－（3－吡啶基）哌啶、4－（2－吡啶基）四氫吡喃等系列化合物。

［1］梁誠．哌啶及其衍生物開發(fā)與應(yīng)用［J］．化工文摘，2004，（3）：30－31．

［2］WATSON P S，JIANG B，SCOTT B．A diastereoselective synthesis of 2，4－disubstituted piperidines：Scaffolds for drug discovery［J］．Org Lett，2000，2（23）：3679－3681．

［3］GUZIKOWSKI A P，TAMIZ A P，ACOSTA－BURRUEL M，et al．Synthesis of N－substituted 4－（4－h(huán)ydroxyphenyl）piperidines，4－（4－h(huán)ydroxybenzyl）piperidines，and（＋／－）－3－（4－h(huán)ydroxyphenyl）pyrrolidines：Selective antagonists at the 1A／2BNMDA receptor subtype［J］．J Med Chem，2000，43（5）：984－994．

［4］BURSAVICH M G，WEST C W，RICH D H．From peptides to non－peptide peptidomimetics：Design and synthesis of new piperidine inhibitors of aspartic peptidases［J］．Org Lett，2001，3（15）：2317－2320．

［5］NIEMAN J A，F(xiàn)ANG L，JAGODZINSKA B．Methods of treating alzheimer′s disease with piperidin derivates：WO，2002076440A2［P］．2002－10－03．

［6］HERRINTON P M，OWEN C E，GAGE J R．Iodination and metal halogen exchange of aromatic compounds：An improved preparation of a key oxazolidinone antibiotic intermediate［J］．Org Process Res Dev，2001，5（1）：80－83．

［7］CORLEY E G，CONRAD K，MURRY J A，et al．Direct synthesis of 4－arylpiperidines via palladium／copper（Ⅰ）－cocatalyzed negishi coupling of a 4－piperidylzinc iodide with aromatic halides and triflates［J］．J Org Chem，2004，69（15）：5120－5123．

［8］丁靚．多巴胺D4受體激動(dòng)劑A－412997鹽酸鹽的生產(chǎn)方法：中國，102241666A［P］．2011－11－16．