生長抑素及其類似物奧曲肽治療急性胰腺炎時誘發的低血糖

徐華 陳易 金穎 姚學敏 陳小冬 金菲

生長抑素及其類似物奧曲肽具有抑制胰腺分泌的作用，近年來被廣泛應用于急性胰腺炎(AP)的治療。AP常可引起以高血糖為主的血糖異常，而治療中發生低血糖的文獻報道較少。本研究回顧性分析蘇州市吳江區第一人民醫院在應用生長抑素及其類似物奧曲肽治療AP過程中出現的低血糖病例，旨在引起臨床重視并防范此不良反應。

一、資料與方法

1．研究對象及分組：2011年1月至2013年6月在本院就診的217例AP患者，診斷均符合中華醫學會消化病學分會胰腺病學組制定的“中國急性胰腺炎診治指南(草案)”標準[1]。其中男性138例，女性79例，年齡15～92歲，平均(51±18)歲。考慮到用藥時間較短影響低血糖反應的觀察結果，本研究將研究對象定于住院時間48 h以上者。將所有病例分為4組：未應用生長抑素及奧曲肽治療組(對照組)；生長抑素組，給予患者靜脈持續滴注3 mg生長抑素(揚子江藥業集團有限公司)，12 h一次；奧曲肽1組，給予患者奧曲肽(國藥一心制藥有限公司)皮下注射0.2 mg，8 h一次；奧曲肽2組，給予患者靜脈持續滴注0.6 mg奧曲肽，12 h一次。

2．觀察指標：觀察患者是否發生低血糖及其發生時間，分析低血糖發生與生長抑素、奧曲肽應用及AP病情嚴重程度間的相互關系。

3．低血糖的診斷標準：按照2010年中國2型糖尿病防治指南[2]，對非糖尿病患者，低血糖癥的診斷標準為血糖<2.8 mmol/L，而接受藥物治療的糖尿病患者只要血糖水平≤3.9 mmol/L就屬低血糖范疇。本研究將有低血糖癥狀，血糖水平在2.8～3.9 mmol/L時經高滲糖治療后癥狀即緩解的患者納入低血糖反應病例。依據護士的上班時段將低血糖發生時間分為白班時段(7∶30～16∶30)、中班時段(16∶30～00∶00)以及夜班時段(00∶00～7∶30)。

二、結果

1．低血糖發生率： 32例患者發生低血糖，總的低血糖發生率為14.7%。32例中男性20例，女性12例，年齡24～79歲，平均(50±16)歲，共發生低血糖47例次,均在應用生長抑素或奧曲肽期間發病，發生于白班時段21例次，中班時段19例次，夜班時段7例次；發生于生長抑素或奧曲肽應用后24 h內11例次，24～72 h 28例次，72 h以上8例次。

對照組15例，均未發生低血糖；生長抑素組99例，22例發生低血糖，發生率為22.2%；奧曲肽1組67例，5例發生低血糖，發生率7.5%；奧曲肽2組36例，5例發生低血糖，發生率13.9%。生長抑素或其類似物奧曲肽治療均可誘發產生低血糖反應風險(P=0.000)，風險由高到低依次為靜脈應用生長抑素組，奧曲肽靜脈注射治療組及奧曲肽皮下注射治療組，兩兩組間比較，差異均具有統計學意義(P值均<0.05)。

2．低血糖發作時的癥狀及治療：29例患者的41例次低血糖發作均有癥狀，以冷汗、心悸、胸悶、乏力和(或)伴隨饑餓感為主要臨床表現。3例患者的6例次低血糖發作(均<2.8 mmol/L)為血糖監測所發現，患者無明顯臨床癥狀。

19例低血糖患者經靜脈補充50%葡萄糖注射液20～70 ml后緩解，未再次發生低血糖。13例經50%葡萄糖補液及5例停用或減少胰島素用量后仍發生低血糖，再次應用50%葡萄糖補液后緩解。所有低血糖發作患者均好轉出院，發生低血糖均未影響病程及預后。

3．低血糖發生與AP病情嚴重程度的相關性：217例AP患者中輕癥AP (MAP)180例，占82.9%，其中膽源性51例,高脂血癥38例,合并重度脂肪肝4例；重癥AP 37例[按照2013年“中國急性胰腺炎診治指南”[3]，該37例屬中度急性胰腺炎(MSAP)]，占17.1%,其中膽源性18例,高脂血癥8例。。32例發生低血糖患者中MAP 25例，MSAP 7例，未發生低血糖患者中MAP 155例，MSAP 30例，低血糖的發生與AP病情嚴重程度無明顯相關性(P>0.05)。

4．低血糖發生與患者糖尿病史、胰島素應用的相關性：32例發生低血糖患者中有糖尿病史10例，入院后即刻血糖測定>11.1 mmol/L者應用胰島素13例(胰島素用量≤每1 U胰島素對3～4 g葡萄糖)。185例未發生低血糖患者中有糖尿病史11例，應用胰島素治療33例, 有糖尿病史及應用胰島素患者更易誘發低血糖(P<0.05)。

討論AP是消化科臨床常見的疾病，主要病理生理過程是胰腺組織內的胰酶破壞自身組織，從而導致一系列的級聯炎癥反應。生長抑素及其類似物奧曲肽具有顯著抑制胰腺分泌及抑制胰酶激活作用而被廣泛應用于AP的治療[3]。臨床應用的生長抑素是人工合成的14肽環狀化合物，其與天然生長抑素在化學結構和作用機制方面完全相同；奧曲肽為一種人工合成的8肽環狀化合物，具有與天然內源性生長抑素類似的作用，但作用較強且持久。生長抑素半衰期為2～3 min，奧曲肽半衰期為90～120 min，皮下注射藥效長達8～ 12 h[4]。

生長抑素影響血糖的機制復雜。它可抑制葡萄糖、三酰甘油和電解質的吸收，促使血糖向組織內轉運；具有可能的拮抗胰島素抵抗作用而降低血糖水平[5]；可通過抑制生長激素、胰島素和胰升糖素的分泌影響血糖[6]。生長抑素可因不同機體內胰島素和胰高血糖素等激素水平的不同而對血糖產生不同的影響[7]。國外已有奧曲肽治療胰島素及磺酰脲類藥物過量誘發低血糖的報道[8-9]。但傳統的觀點傾向于生長抑素對胰升糖素和胰島素的抑制作用尤以抑制胰升糖素為主[10]，國內亦更多見生長抑素導致血糖降低的報道[11-12]。本研究結果顯示，應用生長抑素或奧曲肽治療AP均可誘發低血糖反應，風險高低依次為生長抑素、奧曲肽靜脈注射及奧曲肽皮下注射。

本研究結果顯示，有糖尿病史并同時應用胰島素的患者在應用生長抑素或奧曲肽時更易發生低血糖。這是因為AP，尤其在SAP時由于胰島破壞、應激激素水平升高、感染與炎癥反應等因素常伴有血糖升高[13]，臨床上常在AP患者血糖升高時應用胰島素治療[14]，導致發生低血糖風險的增高。

生長抑素藥物說明書提示在治療初期會導致血糖水平短暫的下降。本研究顯示，23.4%的低血糖反應發生于應用生長抑素或其類似物奧曲肽24 h內，59.6%發生于應用24至72 h之間，17.0%發生在應用72 h以后，可發生在一天的任何時間段，這是因為胰腺炎發病導致的內分泌及糖代謝紊亂外，患者常須禁食較長時間等因素的影響。

生長抑素或奧曲肽常見的不良反應，包括注射部位疼痛，稀便、腹部絞痛、惡心、腸胃氣脹等胃腸道癥狀[15]。本研究顯示應用生長抑素或奧曲肽誘發的低血糖經糾正后均未造成AP病情的加重，并不影響患者預后，同時顯示發生低血糖與AP的輕重無明顯相關。但考慮到本研究中有6例次的低血糖為無癥狀發作，7例次的低血糖發生于易為醫務人員疏忽的夜班時段(00∶00～7∶30)，故仍應引起臨床警惕，尤其對有糖尿病史及應用胰島素的AP患者，應用生長抑素或奧曲肽時應嚴密檢測血糖。

參 考 文 獻

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