芳胺轉(zhuǎn)化為酰芳胺的方法*

曹園 劉曉華 范莉

(西南大學化學化工學院 重慶400715)

芳胺轉(zhuǎn)化為酰芳胺的方法*

曹園 劉曉華 范莉**

(西南大學化學化工學院 重慶400715)

按照形成酰胺鍵所用原料分類,可將芳胺酰基化分為羧酸衍生物法、羧酸法和其他方法。羧酸衍生物法主要有酰氯法和酸酐法;羧酸法主要有偶聯(lián)法、TAPC研磨法、P(OMe)3/I2催化法、納米MgO催化法;其他方法主要是乙腈法、N,N-二甲基乙酰胺法、Au/HAP催化下的羥基合成法。

芳胺酰基化 羧酸衍生物 羧酸 乙腈

在有機化學反應中,酰基化不僅是多肽、維生素、農(nóng)用化學品、尼龍等許多重要化合物的合成途徑,而且也是胺類、酚類、醇類、硫醇類化合物的有效保護方法。許多具有特定活性的多肽藥物、β-內(nèi)酰胺抗生素(青霉素類、頭孢菌素類等)、氯霉素類抗生素以及某些抗結核藥物都含有酰胺鍵結構[1],更多藥物先導分子或候選藥物都力圖引入酰胺結構[2-4]。因此,酰胺鍵的形成既是有機化學工作者的長期研究課題,也是天然產(chǎn)物和合成藥物結構修飾的重要手段。目前,酰基化試劑主要有羧酸衍生物(酰氯[5-14]、酸酐[5-7,15-28]、酯)和羧酸[5,6,29-45],芳胺化合物的酰化方法主要有酰氯法、酸酐法、偶聯(lián)法等。本文重點介紹芳胺化合物的酰基化方法,并根據(jù)形成酰胺鍵原料的差別,將芳胺酰基化的方法分為羧酸衍生物法、羧酸法和其他方法。

1 羧酸衍生物法制備酰芳胺

1.1 酰氯法

酰氯是由羧酸與SOCl2、COCl2、PCl3、PCl5等試劑反應制得[1-4],是羧酸衍生物中最為活潑的化合物;從酰氯制備酰胺是酰胺制備方法中最為簡單的方法,也是制備酰芳胺最常用的方法[5-14](圖1)。

圖1 酰氯法

文獻資料顯示,受底物反應活性的影響,芳胺酰基化反應的溶劑、反應溫度、催化劑等條件會有不同;酰氯法制備酰芳胺通常具有反應速度快、后處理簡單和收率高的優(yōu)點。

1.2 酸酐法

酸酐與胺反應也是實驗室制備酰胺的常用方法。根據(jù)所用酸酐的種類,可以分為對稱酸酐法[5-7,15-17](圖2)和混合酸酐法[18-28](圖3)。

通常情況下,以酸酐為酰化試劑需要溶劑。受酸酐存在狀態(tài)、反應活性和芳胺底物溶解性的影響,溶劑可以是酸酐本身,也可以是另外的溶劑[5-6]。當存在合適催化劑時,用酸酐制備酰芳胺的速率可以得到明顯提高,而且能在一定程度上提高收率[16-17]。一般而言,酰氯與芳胺化合物的反應速度較酸酐快[7-8],但由于某些酰氯不能穩(wěn)定存在、刺激性和毒性較酸酐大,加之酸酐更為便宜,因此有時也選用酸酐代替酰氯作為芳胺的酰化劑。酸酐法與酰氯法可以相互補充。

圖2 對稱酸酐法

圖3 混合酸酐法

由于存在選擇性生成某種酰芳胺和產(chǎn)物分離提純的問題,一般的混合酸酐法制備酰芳胺的實例較少。但是,對用氯甲酸酯與羧酸形成的混合酸酐,如R1COO(CO)OR2,可以只生成一種芳酰胺[18-20]。由于這種酸酐制備簡單、比較穩(wěn)定、反應活性較好,故較多運用在脂肪胺的酰基化中[21-24];對于仲胺或同時存在OH、SH的胺類化合物,反應具有很好的選擇性[25-27];含有手性的羧酸先與氯甲酸酯反應,形成混合酸酐后再與胺反應,不僅可以形成酰胺鍵,而且可以保持手性不發(fā)生改變[28]。

2 羧酸法制備酰芳胺

2.1 偶聯(lián)法

在多肽合成中,常常采用偶聯(lián)試劑和偶聯(lián)助劑促進氨基酸間的連接(形成酰胺鍵)。常見的偶聯(lián)試劑有N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)[29,37]、N,N′-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)[2-3,5-6,29-31,38]、N,N′-二異丙基碳二亞胺(DIC)[19,30-35,38]、N,N′-羰基二咪唑(CDI)[29]、2-(1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)[38]、2-(1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟硼酸鹽(TBTU)[31,38]、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸鹽(PyBOP)[36]等;在反應中通常加入N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)或1-羥基苯并三氮唑(HOBt)等防止底物消旋(圖4)。

圖4 偶聯(lián)法

芳胺的酰基化同樣可以在偶聯(lián)劑(EDC[37],DCC[39]等)的作用下發(fā)生。根據(jù)底物的反應活性和溶解性,選擇適宜的堿和溶劑(有時無堿、無HOBt也可以順利進行[37,40],例如芳胺、羧酸與EDC·HCl在無溶劑、無堿條件下研磨,30mim內(nèi)可完成偶聯(lián)反應[37]);通過微波輻射,芳胺、羧酸的偶聯(lián)反應可在DCC、DMAP作用下于20min內(nèi)完成[40]。與常規(guī)芳胺偶聯(lián)反應相比,研磨和微波輻射可明顯縮短偶聯(lián)反應的時間,收率較好。

有機分子支架中有氟烷基支鏈(C6F13和C8F17)的分子被稱為光氟分子。M.Matsugi等報道,在經(jīng)過修飾的光氟分子[41-42]的作用下,芳胺與羧酸的酰基化反應也能進行,但收率不穩(wěn)定、操作較為繁瑣,反應時間也比研磨或微波輔射的芳胺酰基化更長。

2.2 TAPC研磨法

TAPC是化合物1,3,5-三唑-2,4,6-三磷-2,2,4,4,6,6-六氯化物的簡稱,其結構見圖5。

TAPC研磨酰化法[43]是在環(huán)境友好思想指導下探索出來的新方法。TAPC研磨法不需要偶聯(lián)劑和堿,因而可避免使用昂貴有害的試劑;與傳統(tǒng)的酰化方法相比,TAPC研磨法還具有實驗步驟簡單、反應條件溫和、反應速度快、反應中不使用有機溶劑等優(yōu)點。TAPC法不僅適用于伯胺的酰基化,同時也適用于仲胺的甲酰化;此外,TAPC研磨法也適用于醇類化合物的酰基化。

圖5 化合物TAPC結構

2.3 P(OMe)3/I2催化法

P(OMe)3/I2催化法[44]是先在冰浴的條件下于適宜的溶劑中加入P(OMe)3和I2,再加入堿、羧酸和芳胺,然后在室溫下攪拌。P(OMe)3/I2催化芳胺酰化是一個實用的一步合成法,該法可以在有氧、硫親核試劑存在下高效地對胺類化合物進行酰基化,而且在堿、底物方面顯示出比較廣泛的通用性;相比較其他芳胺酰基化方法而言,此法所用的P(OMe)3和I2簡單易得,操作步驟簡便。P(OMe)3/I2催化酰化法不僅適用于芳香伯胺的酰基化,而且同樣適用于脂肪伯胺、芳香仲胺、脂肪仲胺的酰基化,收率較高。

2.4 納米MgO催化法

在各國研究者的探索下,胺類化合物酰基化的新方法不斷出現(xiàn)。無定形納米MgO催化芳胺酰基化[45]即為一例:在含有5%底物胺的納米MgO的干燥反應瓶中,加入芳胺和羧酸(物質(zhì)的量比為芳胺:羧酸=1:1),油浴70℃加熱,攪拌反應。此法的優(yōu)點是反應在無溶劑條件下進行;不足之處在于與前面幾種芳胺酰基化方法相比,反應時間太長、收率低且不穩(wěn)定、反應混合物后處理麻煩。

3 其他酰芳胺制備方法

3.1 乙腈法

文獻報道[46],芳胺在p-TsOH和t-BuONO的作用下,重氮化形成重氮鹽,隨后失去N2生成芳基碳正離子,該正離子進攻乙腈分子中顯負電性的氮,并在水分子的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)轷０锋I,此即芳酰胺乙腈合成法。該法與羧酸衍生物法和羧酸法的區(qū)別在于,酰胺鍵中的氮元素來自于乙腈中的氮,且只能進行乙酰化反應,對于此法是否適用于脂肪胺的乙酰化還未見報道。

3.2 N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)法

NH4Cl在高溫下分解形成HCl和NH3,生成的HCl首先質(zhì)子化DMAc上的羰基氧,然后苯胺加成到C== O雙鍵上,生成一個四面體的中間體,此中間體迅速分解生成乙酰苯胺和(CH3)2。此法作為一種新的芳胺乙酰化法,具有操作簡單、收率高、產(chǎn)品后處理容易、易于工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點。對于取代苯胺、芐胺、脂肪胺,此法同樣適用,收率也較高。

3.3 Au/HAP催化下的羥基合成法

Wang Wentao等發(fā)現(xiàn)[48],在有氧氣存在、40℃、Au/HAP催化的條件下,伯醇在堿性水溶液中與芳胺作用形成酰芳胺。與傳統(tǒng)酰化方法相比,此法所用原料廉價易得且毒性較小,反應在水溶液中進行(可以減少有機溶劑的使用),反應過程中不使用羧酸或偶聯(lián)劑等化學試劑,故在一定程度上,此法更符合綠色化學的要求。

4 總結

酰胺鍵是有機分子中的重要結構,是多肽、蛋白質(zhì)中的重要組成部分。探索綠色、高效、快捷的酰胺合成方法仍然是研究界的熱門課題。芳胺酰基化是胺類化合物生成酰胺鍵中相對較難的一類反應,其酰化方法的研究始終沒有停止。我們相信,綠色高效的芳胺酰化方法會隨著生命科學和化學合成的發(fā)展得到更加深入的研究。

[1] Rajput A P,Gore R P.Der Pharma Chemica,2011,3(3):409

[2] Zhou F-W,Lei H-S,Fan L,et al.Bioorg Med Chem Lett,2014,24:1912

[3] 楊大成,任正紅,雷皇書,等.CN201310389329.7,2013-08-30

[4] 楊大成,范莉,任正紅,等.CN 201310349071.8,2013-08-12

[5] 韓海燕,陳力,徐興然,等.中國科學,2011,41(3):461

[6] 楊大成,陳力,徐興然,等.ZL201010523646x,2014-03-26

[7] Gupta P,Paul S.Green Chem,2011,13:2365

[8] 楊艷,晏菊芳,范莉,等.藥學學報,2012,47(12):1630

[9] 楊大成,晏菊芳,楊艷,等.ZL 201210125184.5,2014-03-19

[10] 楊龍,晏菊芳,范莉,等.有機化學,2012,32:1908

[11] Wang G-B,Wang L-F,Li C-Z,et al.Res Chem Intermed,2012,38(1):77

[12] 楊大成,汪林發(fā),范莉,等.ZL 2011100536443,2013-09-18

[13] 楊大成,晏菊芳,范莉,等.ZL201110200837.7,2014-02-18

[14] 楊大成,陳欣,范莉,等.CN201210285081.5,2012-08-06

[15] 田茂奎,趙晉,楊大成,等.西南大學學報(自然科學版),2008,30(5):44

[16] Balaskar R S,Gavade SN,Mane M S,et al.Green Chem Lett Rev,2011,4(1):91

[17] Sharghi H,Jokar M,Doroodmand M M.Adv Synth Catal,2011,353:426

[18] Luo Q L,Li JY,Chen L L,et al.Bioorg Med Chem Lett,2005,15:639

[19] Beale TM,Allwood D M,Bender A,et al.ACSMed Chem Lett,2012,3:177

[20] Crocetti L,GiovannoniM P,Schepetkin IA,et al.Bioorg Med Chem,2011,19:4460

[21] Ohno R,Nagaoka M,Hirai H,et al.JPestic Sci,2010,35(1):15

[22] Wan Z L,Chai Y,Liu M L,et al.YaoXue XueBao,2010,45(7):860

[23] 龔啟明,歐陽貴平.精細化工中間體,2010,40(2):30

[24] Brossard D,Kihel L E,Clément M.Eur JMed Chem,2010,45:2912

[25] Tischler JL,Abuaita B,Cuthpert SC,et al.JEnzym Inhib Med Chem,2008,23(4):549

[26] Serebryakov E P,Zhdankina GM,Kryshtal G V,et al.Pharm Chem J,2006,40(12):639

[27] Noponen V,Belt H,Lahtinen M,et al.Steroids,2012,77(3):193

[28] Zhong Y,Dai Z H,Xu Y,et al.Eur JPha Sci,2012,45(1-2):110

[29] 楊大成,范莉,鐘裕國.有機化學,2003,23(5):493

[30] 唐雪梅,范莉,于紅霞,等.有機化學,2009,29(4):595

[31] 楊大成,范莉,唐雪梅,等.ZL200810237245.0,2012-02-01

[32] 楊大成,范莉,徐宏,等.ZL200710092699.9,2011-12-07

[33] 楊大成,范莉,李同金,等.ZL200810233034.x,2011-10-05

[34] 楊大成,晏菊芳,劉建,等.ZL200910191906.5,2012-04-18

[35] 楊大成,晏菊芳,汪林發(fā),等.ZL200910191907.X,2012-02-29

[36] Matulic A J,Sanseverino M,Beigelman L.Tetrahedron Lett,2002,43:4439

[37] Strukil V,Bartolec B,Portada T,et al.Chem Commun,2012,48(99):12100

[38] 許藎,范莉,付成松,等.西南大學學報(自然科學版),2009,31(6):184

[39] Deng Y,Yang D-C,Shen Y,et al.Chin Chem Lett,2007,18(1):7

[40] Chou C T,Yellol G S,ChangW J,et al.Tetrahedron Lett,2011,67(11):2110

[41] MatsugiM,Suganuma M,Yoshida S,et al.Tetrahedron Lett,2008,49(46):6573

[42] MatsugiM,Hasegawa M,Sadachika D,et al.Tetrahedron Lett,2007,48(23):4147

[43] Bahrami K,KhodaeiM M,Targhan H,et al.Tetrahedron Lett,2013,54(37):5064

[44] Luo Q L,Lv L,Li Y,et al.Eur JOrg Chem,2011,6916

[45] Das V K,Devi R R,Thakur A J.Appl Catal A-Gen,2013,456:118

[46] Lee Y M,Moon M E,Vajpayee V,et al.Tetrahedron,2010,66(37):7418

[47] 伊茂聰,毛武濤,王建輝.化學與生物工程,2011,28(12):56

[48] Wang W T,Cong Y,Zhang L L,et al.Tetrahedron Lett,2014,55(1):124

國家級大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃(No.201210635054)

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