酪氨酸激酶抑制劑聯合化療治療Ph陽性急性淋巴細胞白血病的臨床觀察

苗 真，甘思林，邢海洲，劉延方，謝新生，程遠東，孫 玲，萬鼎銘，孫 慧

（鄭州大學第一附屬醫院血液科，河南鄭州450052）

酪氨酸激酶抑制劑聯合化療治療Ph陽性急性淋巴細胞白血病的臨床觀察

苗 真，甘思林，邢海洲，劉延方，謝新生，程遠東，孫 玲，萬鼎銘，孫 慧

（鄭州大學第一附屬醫院血液科，河南鄭州450052）

目的觀察酪氨酸激酶抑制劑聯合化療治療Ph陽性急性淋巴細胞白血病的療效及毒副反應。方法回顧性分析41例成人初治Ph陽性急性淋巴細胞白血病的治療資料，比較觀察應用酪氨酸激酶抑制劑聯合化療方案的聯合組（21例）及單純應用化療方案的單純化療組（20例）的緩解率、緩解持續時間、中位生存期、生存率、粒細胞缺乏時間、出血率、感染率等指標。結果聯合組和單純化療組的誘導緩解率分別為85.7%和55.0%（P=0.030）；平均緩解時間分別為10.3個月和6.5個月（P=0.020）；聯合組和單純化療組的中位生存期分別為12.0個月和10.0個月，累積半年生存率分別為95.2%和75.0%，1 a生存率分別47.6%和20.0%（P=0.009）。2組均出現Ⅳ度骨髓抑制，2組化療后中性粒細胞缺乏持續時間比較差異均無統計學意義（P=0.196）；2組繼發出血率52.4%和45.0%（P=0.880）、感染率61.9%和55.0%（P= 0.650）等非血液學毒性發生率差異均無統計學意義。結論酪氨酸激酶抑制劑聯合化療能夠更好地緩解Ph陽性急性淋巴細胞白血病患者病情，延長患者生存期，且毒副反應未見明顯增加。

Ph染色體；急性淋巴細胞白血病；酪氨酸激酶抑制劑

Ph陽性急性淋巴細胞白血病在成人急性淋巴細胞白血病中的發生率可達20%～30%，預后不良，其緩解率低，緩解期與生存期明顯短于Ph陰性急性淋巴細胞白血病。酪氨酸激酶抑制劑主要通過阻斷BCR/ ABL融合基因和干細胞因子受體的磷酸化過程，阻止Ph陽性白血病細胞的增殖，促進其凋亡而發揮治療作用，本研究通過對酪氨酸激酶抑制劑聯合化療與單純化療療效和毒副反應比較，為Ph陽性急性淋巴細胞白血病治療提供臨床依據與指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料入組我院2011年2月至2013年2月收治的Ph陽性急性淋巴細胞白血病應用酪氨酸酶抑制劑（包括伊馬替尼17例、達沙替尼2例、尼洛替尼2例）聯合化療方案者21例，男9例，女12例，中位年齡40（20～69）歲；同期單一化療方案者20例，男9例，女11例，中位年齡40（18～65）歲。細胞分子生物學檢測：所有Ph陽性急性淋巴細胞白血病患者經RTPCR方法檢測 BCR/ABL融合基因（p190、p210）或FISH檢查。遺傳學檢查：采用直接法或培養法制備骨髓染色體標本，采用R顯帶技術進行核型分析。診斷標準和療效評價參照文獻［1］。

1.2 治療方法聯合組：持續伊馬替尼400～600 mg·d-1、達沙替尼100～140 mg·d-1或尼洛替尼800 mg·d-1，聯合標準VDCP方案誘導治療，緩解后聯合VDCP、MEA、TA、CAT及大劑量甲氨蝶呤、大劑量阿糖胞苷方案、Hyper-CVAD交替鞏固強化治療。部分患者治療過程出現不能耐受或嚴重骨髓抑制，間斷應用酪氨酸酶抑制劑，例如中性粒細胞＜0.5×109·L-1，血小板＜20×109·L-1。單純化療組：標準VDCP方案誘導治療，緩解后VDCP、MEA、TA、CAT及大劑量甲氨蝶呤、大劑量阿糖胞苷、Hyper-CVAD方案交替鞏固強化治療。2組化療期間均予水化及堿化治療，監測血常規指標，出現異常及時給予輸注紅細胞、血小板、粒細胞集落刺激因子應用及抗感染等對癥支持治療。

1.3 觀察指標比較觀察2組的緩解率、緩解持續時間、中位生存期、生存率、粒細胞缺乏時間、出血率、感染率等指標。其中緩解率包括誘導緩解率及總緩解率。誘導緩解率指初治誘導化療后達血液學完全緩解率，總緩解率指至病例觀察截止時間患者化療達血液學完全緩解率。

1.4 統計學處理采用SPSS 16.0進行統計分析，2組間率的比較采用χ2檢驗，生存率采用Kaplan-Meier曲線評估和Log rank檢驗、Breslow檢驗比較；計量資料用s表示，比較采用t檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 療效聯合組和單純化療組的誘導緩解率分別為85.7%和55.0%（P=0.030）；平均緩解時間分別為10.3個月和6.5個月（P=0.020）。聯合組和單純化療組的中位生存期分別為12.0個月和10.0個月，累積半年生存率分別為95.2%和75.0%，1 a生存率分別47.6%和20.0%（P=0.009）。見表1。

2.2 毒副反應2組均出現Ⅳ度骨髓抑制，2組化療后中性粒細胞缺乏持續時間分別為10.9 d和9.5 d，比較差異均無統計學意義（P=0.196）；2組繼發出血率52.4%和45.0%（P=0.884）、感染率61.9%和55.0%（P=0.650）等非血液學毒性發生率差異均無統計學意義。見表1。

表1 2組治療效果比較

3 討論

酪氨酸激酶抑制劑對于主要表達p210的慢性粒細胞白血病療效已得到明確認可。Ph陽性急性淋巴細胞白血病患者中有60%～80%是表達p190，其余的表達p210。Ph陽性急性淋巴細胞白血病是急性淋巴細胞白血病中一組預后不良的特殊群體，常規化療的緩解率低，緩解時間和生存期短，長期生存率低；酪氨酸激酶抑制劑問世前，Ph陽性急性淋巴細胞白血病預后極差，復發率高，3 a生存率不足15%，部分患者對化療耐藥，達不到緩解，即使行allo-HSCT其存活的機會也只有5%左右［2-3］。

本研究發現，聯用酪氨酸激酶抑制劑后初治誘導化療緩解率明顯提高，與單純化療組比較，誘導緩解時間明顯提前。雖然累積總體緩解率差異無統計學意義，但因緩解時間提前，聯合酪氨酸激酶抑制劑組患者腫瘤負荷減小，相關并發癥減少，中位生存期和半年總生存率、1 a總生存率高于單純化療。國外研究［4-6］有相似發現，應用酪氨酸激酶抑制劑在改善患者的長期生存率方面有效，患者的長期生存率不低于異基因造血干細胞移植。Ph陽性急性淋巴細胞白血病存在早復發、易復發，本研究聯合治療持續緩解時間明顯大于單純化療。

酪氨酸激酶抑制劑可以選擇性抑制C-ABL、BCR/ ABL、C-KIT和血小板衍生生長因子受體（PDGF-R）。體外研究表明，酪氨酸激酶抑制劑能夠通過誘導凋亡、抑制增生來抑制BCR/ABL陽性細胞的生長。我們推測，Ph陽性急性淋巴細胞白血病患者應用酪氨酸激酶抑制劑聯合化療，能促使急性淋巴細胞白血病細胞的凋亡，延長持續緩解時間。但是，基于其對C-ABL、PDGF-R基因均有抑制作用，聯合化療是否會延長骨髓抑制期、增加相關并發癥尚未證實。

本研究發現，2組均出現Ⅳ度骨髓抑制，中性粒細胞缺乏時間及繼發出血、感染等發生率相近，提示酪氨酸激酶抑制劑的應用并未增加治療相關毒副反應。聯合組只有1例應用達沙替尼化療后合并嚴重感染及彌散性血管內凝血導致死亡，故把握酪氨酸激酶抑制劑應用時機、調整酪氨酸激酶抑制劑用量和及時對癥支持治療，可有效避免嚴重毒副反應的發生，而且單純化療組為提高緩解率而加強化療強度，骨髓抑制嚴重及發生出血、感染等風險增高，有研究［7］表明更強烈的化療只能改善誘導緩解率，不能增加長期緩解率及提高長期生存率。

酪氨酸激酶抑制劑聯合化療的耐受性好，適用人群廣，國內外亦認為酪氨酸激酶抑制劑聯合低強度化療藥物在老年Ph陽性急性淋巴細胞白血病患者治療中已作為一線誘導化療方案，緩解后治療采用酪氨酸激酶抑制劑聯合化療，并根據微量殘留病監測結果以及患者的耐受性等來調整藥物的劑量和療程［8］（本研究因老年病例只有3例，未做統計分析）。因此，對于Ph陽性急性淋巴細胞白血病患者，一旦確診，建議應盡早聯用酪氨酸激酶抑制劑實現完全緩解，然后繼續聯用酪氨酸激酶抑制劑作為一線鞏固維持治療。

［1］ 張之南，沈悌.血液病診斷及療效標準［M］.北京：科學出版社，2007：168-218.

［2］ Takeuchi J，Kyo T，Naito K，et al.Induction therapy by frequent administration of doxorubicin with four other drugs，followed by intensive consolidation and maintenance therapy for adult acute lymphoblastic leukemia：the JALSG-ALL93 study［J］.Leukemia，2002，16（7）：1259-1266.

［3］ Annino L，Vegna ML，Camera A，et al.Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia（ALL）：long-term follow-up of the GIMEMA ALL 0288 randomized study［J］.Blood，2002，99（3）：863 -871.

［4］ Yanada M，Takeuchi J，Sugiura I，et al.High complete remission rate and promising outcome by combination of Imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-Positive acute lymphoblastic leukemia：a phaseⅡstudy by the Japan adult leukemia study group［J］. Journal of Clinical Oncology，2006，24（3）：460-466.

［5］ Lee HJ，Thompson JE，Wang ES，et al.Philadelphia chromosomepositive acute lymphoblastic leukemia［J］.Cancer，2011，117（8）：1583-1594.

［6］ Yanada M，Ohno R，Naoe T.Recent advances in the treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia［J］.International journal of hematology，2009，89（1）：3-13.

［7］ Kantarjian H，Thomas D，O'Brien S，et al.Long-term follow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide，vincristine，doxorubicin，and dexamethasone（Hyper-CVAD），a dose-intensive regimen，in adult acute lymphocytic leukemia［J］.Cancer，2004，101（12）：2788-2801.

［8］ 張越峰，陳志妹，樓基余，等.Ph染色體陽性的成人急性淋巴細胞白血病臨床分析［J］.中華血液學雜志，2011，32（12）：814-818.

Clinical Observation of Tyrosine Kinase Inhibitor Combined with Chemotherapy in the Treatment of Ph Positive Acute Lymphatic Leukemia

Miao Zhen，Gan Silin，Xing Haizhou，Liu Yanfang，
Xie Xinsheng，Cheng Yuandong，Sun Ling，Wan Dingming，Sun Hui
（Department of Hematology，the First Affiliated Hospital，Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China）

ObjectiveTo investigate the curative effect and toxicities of tyrosine kinase inhibitor combined with chemotherapy in the treatment of Ph positive acute lymphoblastic leukemia.MethodsThe treatment data of the 41 cases of adult with Ph positive acute lymphoblastic leukemia were analyzed retrospectively.Twenty-one cases were treated by tyrosine kinase inhibitors combined with chemotherapy，twenty cases were treated by the single chemotherapy.The response rate，relieve duration，median survival，survival rate，granulocyte lack time，bleeding rate，infection rate and other indicators were compared between the two groups.ResultsThe induced remission rate was 85.7% in the combination group，and was 55.0%in the pure chemotherapy group（P=0.030）.The average alleviate time were 10.3 months and 6.5 months respectively（P=0.020）.The median survival time were 12.0 months and 10.0 months respectively，the cumulative half year survival rate were 95.2%and 75.0%respectively，and 1-year survival rates were 47.6%and 20.0%respectively（P=0.009）.Bone marrow suppression with gradeⅣwas observed in the two groups，neutrophils lack duration had no statistical difference between the two groups after chemotherapy（P =0.196）.The secondary hemorrhage rate of the two groups were 52.4%and 45.0%respectively（P=0.880），the infection rates were 61.9%and 55.0%respectively（P=0.650）.ConclusionTyrosine kinase inhibitor combined with chemotherapy can significantly improve the response rate of Ph positive acute lymphoblastic leukemia，improve the survival，and the toxicities can be tolerated.

Ph chromosome；acute lymphoblastic leukemia；tyrosine kinase inhibitor

10.3969/j.issn.1673-5412.2014.02.009

R733.7；R730.58

A

1673-5412（2014）02-0119-03

2013-11-27）

苗真（1990-），女，碩士在讀，主要從事血液疾病研究。E-mail：854339812@qq.com

孫慧（1956-），女，教授，主任醫師，博士生導師，主要從事血液疾病研究。E-mail：sunhui371@medmail.com.cn