一鍋法合成1，4-二氫喹啉-3-羧酸衍生物

茹婷婷，劉 軍，丁曉巖

(吉林建筑大學 基礎科學部，吉林 長春 130118)

喹啉環(huán)存在于很多天然產(chǎn)物中，其具有廣泛的生物活性和明顯的藥理活性，在消炎、抗菌和降壓等方面都有良好的效果[1-2].喹啉雜環(huán)類衍生物在生物有機金屬等方面也有廣泛的應用[3-4]，因為喹啉環(huán)的環(huán)核具有比較強的藥理活性，化學結(jié)構(gòu)的多變性，非常活潑的化學性質(zhì)，結(jié)構(gòu)容易修飾，因此近年來喹啉雜環(huán)類衍生物的合成方法也越來越受到人們的關注[5-6].合成喹啉雜環(huán)類化合物最常用的方法是以芳香苯胺類化合物與亞甲基酮發(fā)生親電取代反應，然后經(jīng)過脫水成環(huán)[7].但此法反應條件苛刻，需要較高的反應溫度，所以不適用于化學性質(zhì)不穩(wěn)定的反應物.本文以簡單易得的苯甲酸類化合物為反應原料，采用“一鍋法”合成了3種新型喹啉雜環(huán)類衍生物，并順利在主環(huán)上引入了具有生物活性的氨基酸分子.

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

VARIAN UNITY-500 MHz核磁共振儀(內(nèi)標TMS，溶劑CDCl3)；MAGNA—IR 560型紅外光譜儀(KBr壓片法)；Agilient 1100 LCMsD型質(zhì)譜儀；GSA-0.25型250毫升高壓反應釜；PE-2400自動元素分析儀；電子天平；旋片式真空泵；三用紫外線分析儀；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；79-I型磁力加熱攪拌器；高效薄層板；柱層析分離柱.

1.2 N-取代乙酸基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸衍生物的制備

圖1 N-取代乙酸基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸衍生物2的合成路線

取一只圓底燒瓶(50mL)，向其中加入三氟-3-甲氧基苯磺酸(2.06g，0.01mol)和二氯亞砜(22mL)，加熱回流2h后，蒸除剩余的二氯亞砜制得黃色液體，向體系內(nèi)加入甲苯(10mL)，控制反應溫度為45～55℃，向反應體系內(nèi)慢慢滴加乙基-3-(二甲基氨)丙烯酸酯，用TCL檢測反應，直至反應底物完全消失.向燒瓶內(nèi)加入0.01mol氨基酸乙酯鹽酸鹽，室溫下反應約6h，用TCL檢測反應至底物完全消失.向體系內(nèi)加入K2CO3固體(2.07g,0.15mol)加熱回流6h后，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)體系的PH值為強酸性，采用分液漏斗分離留下有機相后，蒸發(fā)除去剩余溶劑，所得粗產(chǎn)品通過柱層析分離提純得到固體產(chǎn)物2(2.35g)，計算其產(chǎn)率約為53%，測定其熔點為259～261℃.化合物2結(jié)構(gòu)表征：IR(KBr)v: 3493,2981,2809,1799,1746,1632,1581,1484,1348,1215,1062cm-1;1HNMR(DMSO,400MHz):4.02(s,3H,OCH3),5.37(s,2H,CH2),8.03～8.07(m,1H,ArH),9.01(s,1H,C=CH),13.42(s,1H,COOH),14.55(s,1H,COOH);13CNMR(DMSO,100MHz):59.33,63.59,107.56,107.21(d,J=17.8Hz),122.90(d,J=7.20Hz),131.86(d,J=3.39Hz),140.64(d,J=11.7Hz),147.45(dd,J=107.2Hz),153.57,165.50,169.37,176.43;MS(70eV):m/z(%)=313(M+)].

1.3 N-取代乙酸基-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪基)-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸衍生物的制備

圖2 N-取代乙酸基-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪基)-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸衍生物5的合成路線

取一只圓底燒瓶(50mL)，向其中加入二氯亞砜(14.5mL)和四氟苯甲酸(0.97g, 0.01mol)，加熱回流2h后，蒸除剩余的二氯亞砜.向體系中加入5mL甲苯和乙基-3-(二甲基氨)丙烯酯(0.72g,0.01mol)，保持反應溫度在60℃左右，用TCL檢測反應，直至反應底物完全消失.然后加入0.01mol氨基酸乙酯鹽酸鹽，室溫下反應約4h.向體系內(nèi)加入K2CO3固體(2.07 g,0.15mol)加熱回流6h后，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)體系的PH值為強酸性，采用分液漏斗分離留下有機相后，蒸發(fā)除去剩余溶劑，所得粗產(chǎn)品通過柱層析分離提純得到固體產(chǎn)物5(3.45g)，計算其產(chǎn)率約為62%，測定其熔點為289～301℃.[化合物5：IR(KBr)v:3542,3128,2988,2872,1728,1628,1513,1488,1462,1321,1236,1088cm-1;1HNMR(DMSO,400MHz):2.71(s,3H,CH3),2.82～2.85(m,4H,CH2),3.14～3.17(m,4H,CH2),5.78(d,J=6.8Hz,2H,CH2),8.19(m,1H,ArH),9.03(s,1H),13.97(s,1H,COOH),14.74(s,1H,COOH);13CNMR(DMSO,100MHz):45.89,56.88,56.92,57.98,58.30,59.79,109.16,110.83(d,J=13.6Hz),123.46(d,J=7.20Hz),126.656(d,J=14.2Hz),139.23(d,J=103.6Hz),146.45(d,J=107.2Hz),153.67,165.30,169.17,178.43;MS(70eV):m/z(%)=381(M+)].

1.4 N-取代乙酸基-6-氟-7-氯-4-氧-1，4-二氫萘啶-3-羧酸衍生物的制備

圖3 N-取代乙酸基-6-氟-7-氯-4-氧-1，4-二氫萘啶-3-羧酸衍生物8的合成路線

取一只圓底燒瓶(50mL)，向其中加入二氯亞砜(22mL)和二氯-5-氟煙酸(2.09g, 0.01mol)，加熱回流2h后，蒸除剩余的二氯亞砜.向體系中加入5mL甲苯和乙基-3-(二甲基氨)丙烯酯(0.72g,0.01mol)，保持反應溫度在60℃左右，用TCL檢測反應，直至反應底物完全消失.然后加入0.01mol氨基酸乙酯鹽酸鹽，室溫下反應約7h.向體系內(nèi)加入K2CO3固體(3.08g,0.25mol)加熱回流6h后，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)體系的PH值為強酸性，采用分液漏斗分離留下有機相后，蒸發(fā)除去剩余溶劑，所得粗產(chǎn)品通過柱層析分離提純得到固體產(chǎn)物8(2.36g)，計算其產(chǎn)率約為68%，測定其熔點為245～257℃.[化合物8:IR(KBr)v:3487(-OH),2929(CH2),1746(C=O),1634(-Ar),1489(C=C)cm-1;1HNMR(DMSO,400MHz):5.33(s,2H,CH2),8.74(d,J=7.60Hz,1H,ArH),9.29(s,1H,C=CH),14.12(s,2H,COOH);13CNMR(DMSO,100MHz):47.89,58.88,59.92,67.98,68.30,59.80,120.16,123.83(d,J=11.6Hz),125.46(d,J=7.60Hz),129.65(d,J=11.2Hz),135.23(d,J=113.6Hz),156.45(d,J=127.2Hz),157.67,164.30,172.17,178.43;MS(70eV):m/z(%)=301(M+)].

2 結(jié)果與討論

以上合成的3個喹啉雜環(huán)衍生物己通過碳譜、核磁氫譜、質(zhì)譜、紅外光譜對其結(jié)構(gòu)進行表征.從化合物2的紅外光譜圖(圖4)上可以看出，在1790～1798cm-1和1720～1745cm-1兩處出現(xiàn)了比較明顯的振動峰，這主要是羧酸官能團的特征峰，說明化合物中存在兩種不同的羧酸官能團.從化合物5的紅外光譜圖(圖5)上可以看出，化合物中羧酸官能團中羰基在1719～1748cm-1區(qū)間振動，環(huán)上羰基的振動在1627～1556cm-1.并且，在3100cm-1和3300cm-1兩處沒有發(fā)現(xiàn)N-H振動峰，說明此反應在NH上發(fā)生了氨基酸類化合物和哌嗪環(huán)取代反應，沒有出現(xiàn)游離的振動證實了該反應在主環(huán)上發(fā)生了哌嗪環(huán)的取代反應以及氨基酸衍生物的取代反應.從化合物8的紅外光譜圖(圖6)上很容易發(fā)現(xiàn)羧酸官能團的振動峰(1745～1755cm-1)、C-C雙鍵的振動峰(1468～1492cm-1)和芳

香環(huán)的振動峰(1610～1678cm-1).

圖4 化合物2的紅外光譜圖

圖5 化合物5的紅外光譜圖

圖6 化合物8的紅外光譜圖

3 結(jié)語

本文研究了喹啉雜環(huán)類衍生物的合成方法，并在合成的過程中成功地對喹啉環(huán)進行修飾，在主環(huán)上引入了具有生物活性的氨基酸分子，此過程不需要分離提純，經(jīng)過取代反應、環(huán)合、水解反應等經(jīng)“一鍋法”合成了具有3個喹啉雜環(huán)衍生物.該法的優(yōu)點是不需要分離提純中間產(chǎn)物，從而提高了產(chǎn)物的產(chǎn)率，節(jié)約成本，提高反應效率，是一種便捷、高效、經(jīng)濟性較好的新方法.

參考文獻：

[1]王京,張磊,李文贇.喹啉衍生物的抗腫瘤活性研究進展[J].國外醫(yī)藥(抗生素分冊),2013(2):60-70.

[2]汪燕翔,趙午莉,畢重文.N-芳乙基異喹啉衍生物的合成及其抗腫瘤活性研究[J].藥學學報,2012(2):200-205.

[3]歐陽新華,曾和平,謝彥.8-羥基喹啉衍生物及其金屬配合物的合成與光致發(fā)光特性[J].有機化學,2007(3):402-408.

[4]李會麗,潘寧,李奇.新型8-羥基喹啉衍生物及其金屬鋅配合物的制備與熒光性能[J].陜西師范大學學報(自然科學版),2011(1):54-59.

[5]孫業(yè)欣,章怡彬,劉明亮.喹啉及其相關雜環(huán)類抗瘧藥研究進展[J].國外醫(yī)藥(抗生素分冊),2012(1):6-21.

[6]汪小華,豐楓,袁俊峰.催化法合成喹啉及其衍生物的研究進展[J].化工生產(chǎn)與技術,2009(1):34-40.