海藻酸鈉微球栓塞治療肝細胞癌合并動靜脈分流22例近期療效觀察

盛曄，施海彬，劉圣，楊正強，祖慶泉，周春高，夏金國，趙林波，周衛忠

·臨床研究Clinical research·

海藻酸鈉微球栓塞治療肝細胞癌合并動靜脈分流22例近期療效觀察

盛曄，施海彬，劉圣，楊正強，祖慶泉，周春高，夏金國，趙林波，周衛忠

目的探討海藻酸鈉微球（KMG）經肝動脈栓塞治療肝細胞癌（HCC）合并動靜脈分流的安全性及近期臨床療效。方法回顧性分析2009年9月—2012年10月應用KMG栓塞治療的22例HCC合并動靜脈分流患者的臨床資料，分析其相關不良反應、并發癥及腫瘤的近期療效。結果22例患者中肝動脈-門靜脈分流（APS）18例，肝動-靜脈分流（AVS）3例，APS合并AVS 1例；周圍型20例，混合型2例；輕度分流5例，中度分流17例。所有患者均成功行瘺口封堵及腫瘤栓塞治療；術后不良反應包括:發熱59.1%（13/22）；肝區疼痛72.7%（16/22）；惡心嘔吐22.7%（5/22），無嚴重并發癥發生；術后1個月左右復查CT或MR見腫瘤活性灶較栓塞前縮小（t=2.286，P=0.033）；所有患者并再次行TACE/TAE治療，術中示10例出現新發APS，2例新發AVS，再次以KMG成功栓塞。結論KMG栓塞治療HCC合并動靜脈分流安全，近期療效顯著。

近年來，對無法手術切除的肝細胞癌（HCC），TACE/TAE已被公認為最好的治療方法之一，能有效控制腫瘤進展，部分患者更能創造二期手術機會，提高患者的總生存率［1-3］。動靜脈分流是HCC的常見合并癥之一，其治療方法區別于單純TACE/ TAE，操作不當易導致肝功能損害加重甚至肺栓塞。動靜脈分流的治療效果與栓塞材料的選擇密切相關［4］。海藻酸鈉微球（KMG）作為末梢型微球栓塞劑，在諸多疾病的介入治療中療效顯著［5-6］。本文旨在回顧性分析我院自2009年9月—2012年10月使用KMG栓塞治療的中晚期HCC合并動靜脈分流患者的臨床資料，探討其安全性及近期療效。

1 材料與方法

1.1 一般資料

2009年9月—2012年10月，我院采用KMG行TACE/TAE治療HCC合并動靜脈瘺的22例患者進行分析，其中男18例，女4例；年齡31～81歲，中位年齡56歲；巨塊型14例，結節型8例；伴上消化道出血史者2例，中少量腹腔積液者14例；Child-Pugh分級A級6例，B級16例；Okuda分期Ⅰ期4例，Ⅱ期18例。所有患者均經影像學檢查（CT或MR）發現肝內病灶，臨床、實驗室檢查確診為HCC，術前均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法所有患者的影像學資料術前均經仔細分析以明確腫瘤病灶的解剖位置。常規介入術前準備，采用改良Seldinger技術穿刺右側股動脈，置入5 F導管鞘，分別行腹腔干，腸系膜上動脈和肝總動脈造影，判斷肝臟血管解剖，腫瘤供血特點，明確有無肝內、外動脈變異，有無異常肝動脈-門靜脈分流（APS）和（或）肝動-靜脈分流（AVS）的情況。仔細分析DSA造影表現，了解動靜脈分流的部位，類型及分流量，明確腫瘤的大小、數目、位置、及血供情況后［7］，經肝總動脈灌注化療藥表柔比星30～40 mg、順鉑40～60 mg，再以3 F微導管（Progreat導管，Terumo，日本）超選擇插管至瘺口附近，先以KMG（300～500μm）行瘺口封堵，邊栓塞邊手推對比劑觀察瘺口情況，直至瘺口完全閉塞。再次造影確認動靜脈分流消失后，經導管緩慢注入適量超液化碘油與表柔比星混合成的乳劑，并選用直徑150～450μm的KMG栓塞供血動脈分支，至血流明顯減慢或停滯。KMG使用前需用生理鹽水反復沖洗3遍以去除保養液成分，再與適量生理鹽水及對比劑配制成混懸液，使其在液體中盡量呈懸浮狀態。

1.2.2 術后處理與隨訪指標栓塞術后患者行保肝護胃及對癥支持治療。觀察栓塞后短期內不良反應及并發癥發生情況。術后1個月左右復查CT或MRI，根據有無活動性病灶決定是否再次行栓塞治療，并測量靶病灶存活腫瘤的最大徑。復查介入栓塞治療時觀察有無動靜脈分流復發。所有患者隨訪3個月以上。

1.3 統計學處理

計量資料用表示，采用t檢驗，應用SPSS18.0統計軟件進行數據處理，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 介入治療

22例合并動靜脈分流的患者中包括APS（18例），AVS（3例），APS伴AVS（1例）；周圍型（瘺口位于門脈二級及以下分支）20例，混合型（瘺口可見于門脈主干及各級分支）2例；輕度分流（動脈中期門靜脈4級分支以下顯影，或造影時未顯示瘺的形態，但推注碘油時見門脈小分支鑄形顯影）5例，中度分流（動脈早中期門脈分支2、3級及其分支顯影）17例；所有患者均成功行瘺口封堵（圖1）；1個月左右復查DSA見10例出現新發APS，2例新發AVS，但分流量較前明顯減少，經再次栓塞后閉塞（圖2）。瘺口封堵后對腫瘤行TACE/TAE治療，術后造影示腫瘤染色消失。

圖1 HCC合并APS，行KMG及碘油乳劑栓塞治療

圖2 HCC合并AVS，使用KMG及碘油乳劑栓塞治療

2.2 不良反應

栓塞后不良反應包括發熱、肝區疼痛和惡心嘔吐等，其中發熱的發生率為59.1%（13/22）；肝區疼痛為72.7%（16/22）；惡心嘔吐為22.7%（5/22）。患者術后予以保肝護胃及對癥支持治療后所有癥狀在短期內均得到有效緩解，2例消化道出血患者住院期間無再出血，14例合并腹水患者中，9例腹水量減少，3例消失，2例無明顯改善。術后平均住院7 d，無急性肝功能衰竭、肺栓塞等嚴重并發癥發生。2.3瘤體變化

術前腫瘤直徑為（63.2±24.5）mm，術后1個月左右復查示腫瘤活性灶直徑為（57.8±23.4）mm，較栓塞前縮?。╰=2.286，P=0.033）?；颊?個月及12個月生存率分別為68.1%（15/22）和45.4%（10/ 22），死亡原因主要是腫瘤廣泛轉移，肝功能衰竭。

3 討論

AVS在正常肝組織較少見，而多見于晚期HCC患者，其形成機制主要包括腫瘤直接侵犯臨近血管致動靜脈間產生異常交通，癌細胞分泌大量血管生長因子刺激動靜脈間新生血管網的形成以及肝硬化門脈高壓等引起肝臟潛在動靜脈吻合支開放等［8］。肝APS分流為最常見的動靜脈分流類型。動靜脈分流的存在使動脈血流直接進入門脈系統，誘發或加重門脈高壓，進一步損傷肝功能，臨床上主要表現為難治性腹水，反復上消化道出血，頑固性腹瀉，腹脹，消化不良等，嚴重影響患者生存質量。據Shyr等［9］報道，不能手術切除的中晚期HCC合并AVS患者的平均生存期僅為2.7個月，顯著低于無AVS患者的5.1個月。同時，APS的出現也使癌細胞通過動、靜脈通道向肝內外轉移的概率增高，使病情進展加速。

對合并APS的晚期HCC患者，傳統TACE/ TAE通常療效欠佳，因分流致腫瘤血供相對減少而影響栓塞劑沉積，且化療藥及栓塞材料可通過瘺口引起瘤周正常肝組織的損傷，而對合并AVS的患者則可能導致肺梗死等并發癥，嚴重影響其治療和預后。因此，切實有效地處理AVS對改善患者臨床癥狀，提高TACE/TAE療效具有重大意義。過去認為APS是TACE/TAE治療的禁忌證，但隨著介入技術的進步，結合血管造影表現，在充分了解瘺口位置，大小，分流量及綜合考慮患者肝功能儲備的情況下，對APS的謹慎栓塞安全可行。HCC合并APS栓塞中最常用的栓塞劑包括微彈簧圈、明膠海綿、無水乙醇和聚乙烯醇微球（PVA）等，周衛忠等［10］也報道使用氰基丙烯酸酯膠（NBCA）栓塞治療HCC合并重度APS的患者，并證明其安全有效。不同栓塞材料適用條件各異，微彈簧圈適宜用于中央型APS，且分流量較大者的封堵，但同時較易引起側支循環形成，使供瘤動脈結構改變，為后續栓塞或灌注治療增加難度。明膠海綿栓塞時間較短，血供阻斷不完全，易發生APS的再通。無水乙醇作為液體栓塞劑，適用于超選擇性栓塞，能立刻破壞血管內皮細胞，形成永久性栓塞，且側支循環不易建立，但其血管內栓塞用量不易控制，并易在靶血管形成栓塞前被血流沖刷到其他部位，發生異位栓塞及過量栓塞的可能性較大。KMG是一種微球型栓塞劑，相較于PVA，其膨脹速度較慢，克服了后者栓塞過程中易堵管的缺陷，并能根據瘺口大小選用不同直徑顆粒，栓塞更精確，且血管適形能力更好，栓塞程度更接近于末梢血管，多適用于二級分支以下動靜脈瘺的栓塞。

本研究22例合并肝AVS的患者術中造影示動脈分支顯影的中后期出現伴行的較粗和淺淡的靜脈分支影，使用300～500μm的KMG先行分流的封堵，在達到瘺口填塞效果的同時對腫瘤血管也起到一定栓塞作用，經血管造影證實分流消失后再經導管緩慢注入適量碘油化療藥乳劑，并以150～ 450μm的KMG行供血動脈栓塞，栓塞時采用低壓流控法防止KMG反流和異位栓塞。本組動靜脈分流患者的瘺口均經KMG栓塞后得到有效封堵，即時成功率100%。1個月后所有患者均再次行TACE/ TAE治療，術中見12例出現新發動靜脈瘺，考慮為較大的巨塊型肝癌未能徹底栓塞，引起側支血管形成，致瘺復發，但瘺口分流量較前明顯減少，經再次栓塞后閉塞，患者臨床表現改善。

HCC復發多與肝炎病毒復制有關［11］，需要依靠反復TACE來控制腫瘤進展，KMG并非永久性栓塞劑，其在人體降解時間為3～6個月［12］，有效栓塞時間較長，降低了血管再通及側支循環形成的發生率，腫瘤壞死更徹底，同時降解后保留了治療路徑，有利于行二次栓塞治療。本組16例肝功能為B級的患者中，5例Child-Pugh評分為9分，合并不同程度的腹水，低蛋白血癥及高膽紅素血癥，肝功能貯備相對較差，為了最大程度減少對患者肝功能的損害，我們選擇對部分患者行單純栓塞治療，一方面阻斷了腫瘤血供，另一方面避免了化療藥的不良反應，減輕了患者的術后反應，降低了肝昏迷，肝腎功能衰竭等嚴重并發癥的發生概率，改善了生存質量。

本組患者均出現不同程度的發熱，腹痛，嘔吐等栓塞后反應，考慮與KMG栓塞后致腫瘤組織壞死有關［13］，經對癥處理后均能在短時間內好轉。栓塞后部分患者門脈壓力降低，相關消化道出血及腹腔積液癥狀得到有效改善。所有患者術后無一例出現肺梗死，肝腎功能衰竭等嚴重并發癥，表明使用直徑范圍150～450μm及300～500μm的KMG經導管行肝動靜脈分流的封堵和腫瘤栓塞是安全的。

對于HCC引起的AVS，單純栓塞瘺的動脈分支或主干往往效果不理想，多在短期內再通，研究表明末梢性栓塞能破壞瘺的毛細血管床，使其完全閉塞，有效防止側支循環的形成［14］。本研究入選患者均為輕中度分流患者，行分流封堵時使用KMG粒徑以300～500μm為主，而行腫瘤栓塞時則以150～450μm為主，能夠栓塞至末梢小動脈水平，血流阻斷相對持久和完全，不易繼發側支循環，同時可防止KMG進入肝靜脈或門靜脈，避免嚴重并發癥發生。本組病例術后1個月左右復查CT或MR示大多數病灶強化范圍明顯減少，碘油沉積良好，說明KMG能有效阻斷腫瘤血供，腫瘤組織壞死顯著，療效確切。

本研究表明使用KMG栓塞治療HCC合并輕中度動靜脈分流的患者，特別是周圍型動靜脈分流的患者，短期療效肯定，但由于入選患者少，隨訪時間較短，且我們僅對分流量較小的部分患者選擇性使用了兩種不同直徑的KMG顆粒，對更大的分流如何精確使用不同直徑的KMG進行栓塞治療，仍有待更大樣本的隨機對照研究來發現證實。

［1］祖慶泉，施海彬，楊正強，等.低濃度α-氰基丙烯酸正丁酯栓塞兔VX2肝臟腫瘤的實驗研究［J］.中華放射學雜志，2011，45:575-579.

［2］Nitta N，Ohta S，Tanaka T，et al.Gelatin microspheres:initial clinical experience for the transcatheter arterial embolization［J］.Eur JRadiol，2008，67:536-540.

［3］Brown DB，Pilgram TK，Darcy MD，et al.Hepatic arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma:comparison of survival rates with different embolic agents［J］.J Vasc Interv Radiol，2005，16:1661-1666.

［4］Murata S，Tajima H，Nakazawa K，et al.Initial experience of transcatheter arterial chemoembolization during portal vein occlusion for unresectable hepatocellular carcinoma with marked arterioportal shunts［J］.Eur Radiol，2009，19:2016-2023.

［5］紀昌學，馮曉波，張勇，等.海藻酸鈉微球在部分性脾栓塞術中的應用評價［J］.臨床放射學雜志，2007，26:53-56.

［6］劉兆玉，單明，盧再鳴，等.海藻酸鈉微球顆粒子宮動脈栓塞治療子宮肌瘤的療效分析［J］.中國臨床醫學影像雜志，2006，17:12-14.

［7］吳少平，盧武勝，徐大偉，等.肝癌DSA血供類型與經肝動脈灌注131Ⅰ-HAb18F（ab＇）2治療后瘤體大小變化的關系探討［J］.介入放射學雜志，2007，16:243-245.

［8］孫磊，施海彬，劉圣，等.肝細胞癌肝動脈門靜脈分流形成的相關因素分析［J］.介入放射學雜志，2012，21:206-210.

［9］Shyr YM，Su CH，Chiang JH，et al.Angiographic arterio-venous shunt and venous thrombosis in the prognosis of hepatoma［J］.Zhonghua Yi Xue Za Zhi（Taipei），1990，45:246-252.

［10］周衛忠，劉圣，楊正強，等.氰基丙烯酸酯膠栓塞原發性肝細胞癌合并重度肝動脈門靜脈瘺12例療效分析［J］.介入放射學雜志，2013，22:641-645.

［11］Mahnken AH，Pereira PL，de Baère T.Interventional oncologic approaches to livermetastases［J］.Radiology，2013，266:407-430.

［12］祖慶泉，施海彬，楊正強，等.永久性顆粒栓塞治療大咯血［J］.介入放射學雜志，2011，20:108-111.

［13］Paye F，Farges O，Dahmane M，et al.Cytolysis following chemoembolization for hepatocellular carcinoma［J］.Br JSurg，1999，86:176-180.

［14］羅劍鈞，王建華，劉清欣，等.微球聯合碘油栓塞治療肝癌的初步經驗［J］.介入放射學雜志，2007，16:162-164.

T ranscatheter arterial chem oem bolization w ith sodium alginate m icrospheres for hepatocellular carcinoma accom panied with arterial venous shunts:observation of short-term effect in 22 cases

SHENG Ye，SHIHai-bin，LIU Sheng，YANG Zheng-qiang，ZU Qing-quan，ZHOU Chun-gao，XIA Jinguo，ZHAO Lin-bo，ZHOU Wei-zhong.Department of Interventional Radiology，First Affiliated Hospital，Nanjing Medical University，Nanjing，Jiangsu Province 210029，China

SHIHai-bin，E-mail:shihb@vip.sina.com

ObjectiveTo investigate the safety and short-term efficacy of transcatheter arterial embolization with sodium alginatemicrospheres（KMG）for the treatment of hepatocellular carcinoma（HCC）complicated by arterial venous shunts.MethodsDuring the period from Sep.2009 to Oct.2012 at authors’hospital，transcatheter arterial embolization with KMG was carried out in 22 patients with HCC comp licated by arterial venous shunts.The clinical data were retrospectively analyzed.The occurrence of side-effects，complications and short-term efficacy were analyzed.ResultsThe lesions included arterio-portal shunts（APS，n=18），arterio-venous shunts（AVS，n=3）and APS togetherwith AVS（n=1）.Peripheral type of HCC was seen in 20 cases，whilemixed type in 2 cases.Mild shuntwas detected in 5 cases，whilemoderate shuntwas seen in 17 cases.Transcatheter arterial chemoembolization or transcatheter arterial embolization was successfully carried out in all patients.Postoperative adverse effects included fever（n=13，59.1%），pain at hepatic region（n=16，72.7%）and nausea with vomiting（n=5，22.7%）.No severe complications occurred.CT or MR scanning performed at one month after the treatment showed that active tumor size markedly reduced when compared with the size determ ined before operation（t=2.286，P=0.033）.Transcatheter arterial chemoembolization or transcatheter arterial embolization was carried out again in all patients，which showed that newly-developed APS was seen in 10 cases and newly-developed AVS in 2 cases.Transcatheter arterial embolization with KMG had to be employed again in these patients.ConclusionFor the treatment of HCC accompanied with arterial venous shunts，transcatheter arterial embolization with KMG is safe with satisfactory short-term effect.（J Intervent Radiol，2014，23:252-256）

hepatocellular carcinoma；embolization；sodium alginate microspheres；arterio-venous shunt

R735.7

B

1008-794X（2014）-03-0252-05

2013-08-22）

（本文編輯:俞瑞綱）

10.3969／j.issn.1008-794X.2014.03.018

210029南京醫科大學第一附屬醫院介入放射科

施海彬E-mail:shihb＠vip.sina.com

【關鍵詞】肝細胞癌；栓塞；海藻酸鈉微球；動靜脈分流