人工肝支持系統(tǒng)聯(lián)合熊去氧膽酸治療急性重型戊型肝炎的臨床分析

張 洋

（棗莊市立醫(yī)院感染肝病科，山東 棗莊 277102）

人工肝支持系統(tǒng)聯(lián)合熊去氧膽酸治療急性重型戊型肝炎的臨床分析

張 洋

（棗莊市立醫(yī)院感染肝病科，山東 棗莊 277102）

目的擬對(duì)急性重型戊型肝炎患者人工肝治療后總膽紅素指標(biāo)及各臨床指標(biāo)進(jìn)行研究，觀察治療前后臨床癥狀、體征、血生化指標(biāo)的變化，探討人工肝-血漿置換（PE）和熊去氧膽酸聯(lián)合治療急性重型戊型肝炎的療效，為臨床治療急性重型戊型肝炎提供客觀依據(jù)。方法選擇96例患者隨機(jī)分為三組，所有患者入院后常規(guī)檢測(cè)血生化、血常規(guī)、凝血酶原時(shí)間、心電圖和腹部B超等。每次人工肝治療前（當(dāng)日晨空腹）后（次日晨空腹）抽血檢測(cè)生化全套、凝血酶原時(shí)間等指標(biāo)，分析術(shù)后總膽紅素的清除率及凝血酶原時(shí)間改變。同時(shí)觀察患者臨床癥狀、體征變化。結(jié)果A組及B組患者每次經(jīng)過PE治療后臨床癥狀均有不同程度的緩解，乏力及惡心、腹脹癥狀減輕，食欲增加。PE治療前后A組及B組多數(shù)患者膽紅素明顯下降，白蛋白有所增加，凝血酶原時(shí)間縮短，膽堿酯酶數(shù)值上升，經(jīng)t檢驗(yàn)治療前后有高度顯著的差異性（P＜0.01）。PE治療2周后A、B治療組和對(duì)照組C組之間比較，A組、B組、C組患者治療后總有效率分別為23%、29%，8%，B組高于A組，明顯高于C組，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)χ2檢驗(yàn)有顯著差異性（P＜0.001）。結(jié)論人工肝-血漿置換治療后多數(shù)臨床癥狀均經(jīng)迅速緩解，術(shù)后檢測(cè)血清膽紅素明顯降低、凝血酶原時(shí)間縮短、膽堿脂酶活力增加，提示肝臟功能改善明顯。另外總有效率B組高于A組，提示加用熊去氧膽酸口服具有更好的保護(hù)肝細(xì)胞，促進(jìn)膽汁排泄的作用。

人工肝；戊型肝炎；熊去氧膽酸

戊型肝炎是由戊肝病毒經(jīng)口-糞途徑傳播的引起消化道癥狀的肝病，特點(diǎn)是起病急，癥狀重，病程時(shí)間長(zhǎng)[1]。特別是老年感染戊型肝炎的患者，發(fā)病年齡偏大，并發(fā)癥較多，病死率較高。其肝細(xì)胞損害嚴(yán)重，黃疸多持續(xù)加深，有非常明顯的消化道癥狀，除了內(nèi)科常規(guī)保肝退黃對(duì)癥支持治療外，予人工肝血漿置換術(shù)進(jìn)行治療可以清除患者體內(nèi)的膽紅素、內(nèi)毒素等有害物質(zhì)，保持內(nèi)環(huán)境平衡，為肝細(xì)胞的修復(fù)和再生創(chuàng)造有利環(huán)境和時(shí)間，及時(shí)減輕患者的痛苦，安全有效，提高治愈率。高膽紅素血癥能導(dǎo)致細(xì)胞死亡而加重肝損傷，有效地消除黃疸是治療的關(guān)鍵。熊去氧膽酸為親水性膽汁酸，具有利膽、降低膽汁酸毒性、細(xì)胞保護(hù)、免疫調(diào)節(jié)、抑制細(xì)胞凋亡等作用。本課題擬對(duì)急性重型戊型肝炎患者人工肝治療后總膽紅素指標(biāo)及各臨床指標(biāo)進(jìn)行研究，觀察治療前后臨床癥狀、體征、血生化指標(biāo)的變化，探討人工肝-血漿置換（PE）和熊去氧膽酸聯(lián)合治療急性重型戊型肝炎的療效，為臨床治療急性重型戊型肝炎提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象：選擇2009年2月至2013年10月我院收住的急性重型戊型肝炎患者96例，均符合2000年西安會(huì)議制定的《病毒性肝炎防治方案》的診斷標(biāo)準(zhǔn)。肝衰竭診斷符合2005年肝衰竭的診治指南。患者隨機(jī)分為三組。A治療組31例，男17例，女4例，年齡63～81歲，平均（68±4）歲；B治療組30例，男23例，女7例，年齡60～78歲，平均（66±7）歲。C治療組30例，男25例，女5例，年齡61～78歲，平均（66±5）歲。全部病例均排除明顯的心、腦、腎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和糖尿病等，經(jīng)彩色B超或CT等檢查排除肝外梗阻性黃疸，并排除其他病毒性肝炎、酒精、藥物、自身免疫以及代謝和遺傳性疾病或其他原因引起的黃疸，排除對(duì)本研究所用藥物過敏及未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效判斷者。治療前兩組患者的性別、年齡、病程、主要癥狀與體征及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果等資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。患者中高度乏力者88%，嚴(yán)重食欲不振者80%，惡心嘔吐者76%，腹脹者84%。

1.2 觀察及檢測(cè)方法：所有患者入院后常規(guī)檢測(cè)血生化、血常規(guī)、凝血酶原時(shí)間、心電圖和腹部B超等。每次人工肝治療前（當(dāng)日晨空腹）后（次日晨空腹）抽血檢測(cè)生化全套、凝血酶原時(shí)間等指標(biāo)，分析術(shù)后總膽紅素的清除率及凝血酶原時(shí)間改變。同時(shí)觀察患者臨床癥狀、體征變化。①ABC治療組均給予甘草酸二銨注射液（商品名：甘利欣）30 mL加入10葡萄糖液250 mL，靜脈滴注，每天1次，連續(xù)2周；多烯磷脂酰膽堿注射液30 mL加入10%葡萄糖溶液250 mL，靜脈滴注，每天1次，連續(xù)2周。B治療組在A治療組的基礎(chǔ)上加用熊去氧膽酸膠囊（商品名：優(yōu)思弗）250 mg口服，每日3次，連續(xù)2周；觀察并比較組治療前后的癥狀、體征和肝功能變化等情況。AB治療組患者除常規(guī)應(yīng)用甘利欣、多烯磷脂酰膽堿注射液等對(duì)癥支持治療外均應(yīng)用人工肝-血漿置換（PE）治療，每間隔4 d置換1次。全部患者均采用右鎖骨下靜脈穿刺，血漿置換設(shè)備為北京偉力WLXGX-8888血液凈化-人工肝系統(tǒng)，血漿分離器為意大利BELLCO，MPS05，血漿置換量2000 mL，血流量為100 mL/min。治療前給予地塞米松10 mg，治療中根據(jù)凝血酶原時(shí)間（周）調(diào)整肝素和魚精蛋白用量。治療中均給予生命體征（呼吸頻率、心電、血壓和指脈氧和度）監(jiān)護(hù)。②療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：癥狀、陽性體征消失或明顯改善，總膽紅素（TBiL）下降≥50%；有效：TBiL下降不到50%，伴有或不伴有癥狀、體征改善；無效：癥狀、體征或肝功能均無改善甚至惡化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，治療前后各指標(biāo)均值比較用t檢驗(yàn)，各組療效比較用卡方（χ2）檢驗(yàn)。P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床癥狀、體征變化：A組及B組患者每次經(jīng)過PE治療后臨床癥狀均有不同程度的緩解，乏力及惡心、腹脹癥狀減輕，食欲增加。

2.2 PE治療前后主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化：PE治療前后A組及B組多數(shù)患者膽紅素明顯下降，凝血酶原時(shí)間縮短，膽堿酯酶數(shù)值上升，經(jīng)t檢驗(yàn)治療前后有高度顯著的差異性，見表1、2。

2.3 治療2周后治療組和對(duì)照組之間比較：A組、B組、C組患者治療后總有效率分別為23%、29%、8%，B組高于A組，明顯高于C組，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)χ2檢驗(yàn)有顯著差異性（P＜0.001）。提示PE對(duì)重癥肝炎有較好療效。提示加用熊去氧膽酸對(duì)重癥戊型肝炎療效優(yōu)于一般內(nèi)科治療。見表3、4。

表1 A組人工肝治療前后主要實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的比較（n=32）

表2 B組人工肝治療前后主要實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的比較（n=32）

表3 C組治療前后主要實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的比較（n=32）

表4 治療2周后治療組和對(duì)照組之間比較[n（%）]

將數(shù)據(jù)行Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，χ2=27.512，P＜0.001。不同治療方法的療效的差別有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 并發(fā)癥：PE治療中出現(xiàn)并發(fā)癥30次（33.33%），其中血漿過敏25次（26.04%），皮膚瘙癢及蕁麻疹19次，血壓下降4次（比開始治療前下降20%以上），均發(fā)生在開始治療1 h以內(nèi)，經(jīng)減慢循環(huán)速度后恢復(fù)。惡心、嘔吐2次，經(jīng)過處理均改善，無1例因不良反應(yīng)停止治療。

3 討 論

淤膽型病毒性肝炎是目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚缺乏特異性治療方法的疾病，可見于急性戊型肝炎，其臨床主要表現(xiàn)為黃疸、乏力、惡心、納差、皮膚痛癢等癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查可見血清膽紅素、堿性磷酸酶、總膽汁酸升高。由于受損的肝細(xì)胞對(duì)膽酸攝取、排泄和轉(zhuǎn)運(yùn)功能發(fā)生障礙，使膽紅素、膽鹽等在血液中潴留而導(dǎo)致黃疸形成，若不及時(shí)治療，可使肝細(xì)胞液性和凝固性壞死，演變成慢性重型肝炎而危及生命。另外，病變時(shí)肝內(nèi)淤積的膽汁酸和膽紅素不僅損害肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，還可抑制單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)功能，使其對(duì)內(nèi)毒素滅活功能減退，導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥，從而激活產(chǎn)生以腫瘤壞死因子-α為核心的諸多炎性細(xì)胞因子，誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，同時(shí)可導(dǎo)致肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損害，加重肝臟微循環(huán)障礙，后者又可造成缺血缺氧性肝細(xì)胞損傷，形成惡性循環(huán)，致使病情發(fā)展[2,3]。

急性戊型肝炎是由戊型肝炎病毒引起的以消化道為主要途徑傳播的肝臟疾病，其膽汁淤積的發(fā)生機(jī)制尚不明了，可能與特發(fā)性免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)有關(guān)，細(xì)胞因子（如IL-1、TNF-α）的釋放也是可能的因素。而急性重型戊型肝炎患者起病迅速、病情重且病死率高。重型肝炎患者內(nèi)毒素是TNF-α較強(qiáng)的誘導(dǎo)劑，與肝細(xì)胞炎癥、壞死及病情發(fā)展密切相關(guān)[4]。重型肝炎肝功能衰竭，肝臟合成、代謝、解毒等諸多基本功能喪失，體內(nèi)積聚著大量有毒物質(zhì)，如氨、硫醇、短鏈脂肪酸、酚、假性神經(jīng)遞質(zhì)、芳香氨基酸、膽紅素、膽汁酸、內(nèi)毒素、細(xì)胞因子等，不同分子量的毒素在體內(nèi)分布不同，大分子毒素主要存在于血管內(nèi)，中小分子毒素通過毛細(xì)血管壁滲漏到血管外并在血管內(nèi)外保持動(dòng)態(tài)平衡。

人工肝支持系統(tǒng)（artificial liver support system，ALSS）因其可以暫時(shí)替代肝臟解毒功能、清除體內(nèi)病理成分、改善內(nèi)環(huán)境，為內(nèi)科治療和肝移植贏得時(shí)間，提高療效，降低病死率，成為近年來重型肝炎肝衰竭治療的重要手段之一，并已被證明是一種行之有效、經(jīng)濟(jì)安全的治療手段[5]。人工肝-血漿置換（plasma exchange，PE）是我國(guó)目前應(yīng)用最為廣泛的人工肝治療方法。主要清除大分子量物質(zhì)，包括內(nèi)毒素、短鏈脂肪酸以及和白蛋白結(jié)合的芳香族氨基酸、膽汁酸、膽紅素、酚、硫醇、吲哚等毒素及多種血管活性物質(zhì)，減輕了肝內(nèi)炎癥，與此同時(shí)，作為置換的新鮮冰凍同型血漿補(bǔ)充了血漿蛋白、凝血因子、調(diào)理素等生物活性物質(zhì)，較好的替代了肝臟某些功能，有利于肝細(xì)胞再生和修復(fù)。

由于檢測(cè)方法簡(jiǎn)單、成熟，血清膽紅素水平常作為人工肝解毒功能的指標(biāo)。血清膽紅素水平的升高與肝內(nèi)膽汁淤積有關(guān)，肝內(nèi)膽汁淤積可由以下環(huán)節(jié)發(fā)生缺陷所致：膽汁分泌賴以發(fā)生的肝細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)節(jié)與表達(dá)障礙；肝細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑、細(xì)胞骨架、緊密連接蛋白、細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸囊泡等受損。內(nèi)源性疏水性膽汁酸，包括鵝去氧膽酸、去氧膽酸和石膽酸在肝細(xì)胞及膽酸池中潴留，以致?lián)p傷肝細(xì)胞和小膽管上皮細(xì)胞。熊去氧膽酸（UDCA）為親水性膽汁酸，具有利膽、降低膽汁酸毒性、細(xì)胞保護(hù)、免疫調(diào)節(jié)、抑制細(xì)胞凋亡等作用[6]。UDCA既能增加膽酸依賴性膽汁流，又能增加非膽酸依賴性的膽汁流，沖洗毛細(xì)膽管，溶解膽酸，這在淤膽型肝炎治療中所起作用是不可忽視的[7]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，肝內(nèi)膽汁淤積能使肝細(xì)胞膜及胞質(zhì)內(nèi)的MHCI型抗原表達(dá)迅速增加，使細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞識(shí)別和殺傷范圍增加，因此肝內(nèi)膽汁淤積時(shí)肝細(xì)胞更易受到免疫破壞。UDCA能抑制IFN和白細(xì)胞介素的活性，故能減少肝細(xì)胞的免疫損傷。

我們的結(jié)果表明，人工肝-血漿置換治療后多數(shù)臨床癥狀均經(jīng)迅速緩解，術(shù)后檢測(cè)血清膽紅素明顯降低、凝血酶原時(shí)間縮短、膽堿脂酶活力增加。提示肝臟功能改善明顯。另外AB兩組對(duì)比，總有效率B組高于A組，提示加用熊去氧膽酸口服具有更好的保護(hù)肝細(xì)胞，促進(jìn)膽汁排泄的作用。且我們指標(biāo)檢測(cè)時(shí)間為兩周，建議長(zhǎng)時(shí)間服用熊去氧膽酸，可縮短患者的治療時(shí)間，改善患者的預(yù)后。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)會(huì)、肝病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎防治方案[J].中華肝臟病雜志,2000,8(4):324-329.

[2] 陸倫根,曾民德.膽汁淤積性肝病[M].北京,人民衛(wèi)生出版社,2007.

[3] 膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識(shí).膽汁淤積性肝病診斷治療專家委員會(huì)[J].中國(guó)肝臟病雜志(電子版),2009,(2):34-45.

[4] 張帆,賀永文.人工肝治療急性重型戊型肝炎患者血清白細(xì)胞介素-8和腫瘤壞死因子觀察[J]. 胃腸病學(xué)和肝臟病學(xué)雜志,2006,15(12):643-644.

[5] 尚佳,賈百靈,張和平,等.人工肝支持系統(tǒng)治療慢性重型肝炎[J].中華肝臟病雜志,2003,11(8):506-507.

[6] Amaral JD,Viana RJ,Ramalho RM,et al.Bile acids:regulation of apoptosis by ursodeoxycholic acid[J].J Lipid Res,2009,50(9):1721-1734.

[7] 陳建清,胡良凱,張建民.熊去氧膽酸在膽汁淤積性肝病中的應(yīng)用[J].國(guó)際消化病雜志,2008,28(12):474-476.

Clinical Analysis of Artificial Liver Support System Combined with Ursodeoxycholic Acid in the Treatment of Acute Severe Hepatitis E

ZHANG Yang
(Department of Liver Diseases, Zaozhuang Municipal Hospital, Zaozhuang 277102, China)

ObjectiveIn order to find out the treatment effects of the method of combining the PE and UDCA in curing the acute HEV and provide some objective evidence. I do my research by observing the patients’clinical symptoms ,signs, and serum biochemical indexes before and after their treatment and analyzing their total bilirubin indexes and other clinical indexes.MethodFirst,96 patients are divided into three groups at random, and all of them have their blood biochemistry, blood routine examination, thrombin time test,electrocardiogram and B-type ultrasonic tested after they are admitted into the hospital. Then I examine the patients’biochemical items and thrombin time tests before (in the morning they are treated and with breakfast)and after(the next morning without breakfast) the ALSS, and analyze the clearance ratio of the total bilirubin indexes and the changes of thrombin time. I also observe changes of the patients’clinical symptoms and signs.ResultsPatients in group A and group B alleviate their symptoms in different degrees each time they receive PE treatment. Their symptoms of lacking in strength, nausea, and abdominal distension have been relieved while their appetite has been increased. After the PE treatment, the total bilirubin indexes of most of the patients in group A and B have been decreased obviously,and the numbers of the albumin have been increased,the thrombin times have been shortened,and the cholinesterase indexes have been increased. According to the t-test, there are great differences before and after the treatment(P＜0.01).After a two-week PE treatment, I compare the experimental group (A and B) with the control group and find that the effective rates in group A and group B are 23% and 29%, which are higher than that of group C(P＜0.001).ConclusionMost of the clinical symptoms have been relieved with the treatment of the PE. The serum bilirubin has been decreased, the thrombin time has been shortened, the cholinesterase has been stimulated and the liver functions have been improved. Besides, compared with group A, the decline ratio of the serum total bilirubin in group B is much higher, and the heal rate is much higher too. If this kind of treatment is accompanied with UDCA, the hepatocytes can be better protected and the biliary excretion can be promoted.

Artificial extracorporeal liver support; HEV; Ursodesoxycholic acid

R512.6

B

1671-8194（2014）28-0008-03