洛鉑聯合表柔比星、絲裂霉素在肝癌介入治療中的應用觀察

劉振等

【摘要】目的：探討洛鉑聯合表柔比星、絲裂霉素治療肝癌的療效及安全性。方法 回顧性分析我院2009年4月至2013年6月55例采用肝動脈化療栓塞治療肝癌患者，其中26例聯合應用洛鉑+表柔比星+絲裂霉素，29例聯合應用順鉑+表柔比星+絲裂霉素，通過比較治療后1周血常規、肝腎功能、心電圖變化，觀察有無惡心嘔吐、脫發、神經感覺異常等不良反應了解兩種方案毒副反應差異，通過比較患者治療有效率及獲益率，探討兩組方案近期治療效果差異，通過比較兩組患者總生存時間了解兩種方案遠期治療效果差異。結果 相對于順鉑方案組患者，洛鉑方案組患者術后消化道反應及腎毒性發生率低（P<0.05），總生存時間延長（P<0.05），但兩組患者治療后肝功能損害、心功能損害、骨髓抑制、外周神經反應差異、近期療效差異不明顯（P>0.05）。結論 在肝癌介入治療中洛鉑聯合表柔比星、絲裂霉素方案較順鉑聯合表柔比星、絲裂霉素方案毒副反應更低，遠期治療效果更佳。

【關鍵詞】洛鉑；順鉑；肝癌；介入治療

【中圖分類號】R722.12 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）04-0220-01

以手術為主的綜合治療是目前治療原發性肝癌的共識，但因其起病隱匿，就診時往往已為中晚期，手術切除困難。因原發性肝癌90%供血來自于肝動脈，且腫瘤內部缺乏正常血管結構及枯否氏細胞，局部代謝功能失調有利于栓塞劑的沉積，經肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization， TACE）成為了目前除手術切除外肝癌患者最常用治療方案[1]。2009年4月至2013年6月我院采用洛鉑聯合表柔比星、絲裂霉素經TACE治療了26例中晚期肝癌患者，效果良好，現報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2009年4月至2013年6月采用肝動脈化療栓塞治療肝癌患者55例，肝癌診斷參考2001年原發性肝癌的臨床診斷與分期標準，介入治療指征參考2009年原發性肝癌診治專家共識[2]。其中26例聯合應用洛鉑+表柔比星+絲裂霉素（洛鉑組），29例聯合應用順鉑+表柔比星+絲裂霉素（順鉑組）。兩組患者在性別、年齡、肝功能狀態、甲胎蛋白水平、是否合并乙肝、Child-Pugh分級、腫瘤體積、腫瘤數目、血管癌栓、TNM分期等臨床資料方面均具有可比性（見表1-2，P>0.05）。

納入標準：患者均具有可測量的病灶，無心功能障礙，無凝血功能障礙及碘過敏史，預計生成時間大于3個月。術前HGB≥8.0g/L，WBC≥4.0×109/L，PLT≥70×109/L，KPS評分≥70分，肝功能Child B級以上。

1.2 TACE治療方法

采用Seldinger法將導管置入肝固有動脈，明確腫瘤的部位、大小、數目及供血動脈，若存在動靜脈瘺，予明膠海綿顆粒和/或彈簧栓填堵瘺口，后超選擇插管至肝固有動脈或肝右、左動脈支給予灌注化療，先經導管緩慢灌注部分化療藥物，再注入混有化療藥物的超液化碘油10-20 mL，后用明膠海綿顆粒堵塞腫瘤血管。化療藥物包括洛鉑（海南長安制藥）30 mg/m2，順鉑（江蘇南京制藥）40 mg/m2，表柔比星（江蘇輝瑞制藥）50 mg/m2，絲裂霉素（浙江名正制藥）6 mg/m2。術后常規給予護胃、止吐、護肝、水化及對癥支持治療。每4-6周行TACE 1程。定期復查CT和/或MRI了解腫瘤進展情況，若影像學檢查肝腫瘤病灶內碘油沉積濃密，腫瘤組織壞死且無新病灶或無新進展，則暫不行介入治療。

1.3 毒副反應觀察

兩組患者TACE治療后不良反應按照WHO抗癌藥急性與亞急性毒性表現及分級標準觀察評價[3]。化療后觀察患者有無惡心嘔吐、脫發、神經感覺異常等不良反應，術后1周常規復查血常規、肝腎功能、心電圖了解患者有無骨髓抑制、肝腎功能及心功能損害。

1.4療效評判

TACE近期療效評判參照WHO實體瘤療效評價標準施行[4]，即完全緩解（CR）：所有可測病灶完全消失，并維持至少4周以上；部分緩解（PR）：病灶最大兩垂直直徑之乘積減50%以上，或單徑可測病灶，單徑縮50 %以上，至少維持4周；穩定病情（SD）：病灶最大兩垂直直徑之乘積增大<25%，或縮小<50%，或單徑可測病灶，單徑<25 %，或縮小<50 %，至少維持4周；病情進展（PD）：至少一個病灶最大徑總和或單徑增25 %以上，或出現新病灶。臨床有效率=（CR+PR）/總例數*100 %。臨床獲益率=（CR+PR+SD）/總例數*100 %。

所有患者密切隨訪，定期復查血清AFP、肝臟B超、胸部X線檢查、CT和/或MRI檢查了解腫瘤進展情況，并統計總生存時間。

1.5 統計學方法

采用SPSS21.0統計軟件，組間計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料及等級資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗，兩組患者治療后總生存時間采用Kaplan-Meier分析，差異顯著性采用Log-rank分析，P <0.05作為差異具有統計學意義界值。

2 結果

2.1 臨床癥狀變化

55例患者術前主要癥狀為肝區腹脹疼痛難忍，腹瀉低燒、乏力無食欲，介入治療后洛鉑組和順鉑組分別有21和23名患者臨床癥狀得到緩解或消失，分別有5和6名患者臨床癥狀無明顯改善。臨床療效改善率分別為80.76%和79.31%。

2.2 腫瘤相關標志物治療效果

55例患者術前腫瘤相關標志物檢測中，洛鉑組中甲胎蛋白（AFP）陽性者（>20 ng/mL）16例，CA19-9陽性者（>15 U/mL）10例，經洛鉑+表柔比星+絲裂霉素聯合治療后，甲胎蛋白和CA19-9下降或恢復正常的分別為7例和4例，有效率分別為43.75 %和40 %。順鉑組中甲胎蛋白（AFP）陽性者（>20 ng/mL）18例，CA19-9陽性者（>15U/mL）11例，經順鉑+表柔比星+絲裂霉素聯合治療后，甲胎蛋白和CA19-9下降或恢復正常的分別為7例和4例，有效率分別為38.89 %和36.37 %。

2.3 兩組患者化療后毒副反應比較

為了解兩組患者TACE治療后毒副反應差異，我們比較檢測了兩組患者治療后1周血常規、肝腎功能、心電圖變化，觀察無惡心嘔吐、脫發、神經感覺異常等不良反應發生。結果顯示，洛鉑組患者在消化道反應及腎功能損害方面明顯優于順鉑組，差異具有統計學意義（P<0.05），而在骨髓抑制、肝功能損害、心功能損害、脫發、神經感覺異常等方面差異不明顯（P>0.05）（見表4）。

2.4 兩組患者TACE治療后療效比較

為了解患者近期及遠期治療效果，我們對所有患者進行密切隨訪，定期復查相關生化檢查、胸部X線檢查、CT或MRI檢查了解腫瘤進展情況，并統計總生存時間。結果顯示，洛鉑組患者治療后有效率及獲益率稍優于順鉑組，但差異不具有統計學意義（P>0.05），但總生存時間優于順鉑組，差異具有統計學意義（P=0.043，見表5和圖1）。

3討論

原發性肝癌的治療是以手術為主的綜合治療，TACE在防治肝癌術后復發轉移、治療中晚期肝癌中發揮著重要作用。因原發性肝癌存在多種耐藥機制，對絲裂霉素、絲裂霉素、阿霉素、順鉑等單一化療敏感率均不高，聯合化療方案是目前國內外的主流選擇。順鉑聯合絲裂霉素、阿霉素是一種相對較理想肝癌TACE治療方案，但因肝癌的化療效果與藥物的濃度呈正相關，而順鉑胃腸道反應、腎毒性較明顯，該方案的效果受到了濃度的限制。洛鉑、奧沙利鉑等第三代鉑類藥物的出現，在保留了鉑類抗腫瘤效果的同時，有效的降低了鉑類藥物的胃腸道反應及腎毒性反應等毒副作用，使患者對該藥物的耐藥力更好，并且與順鉑不存在交叉耐藥，成為肝癌介入治療方案的新選擇[5]，尤其是實踐中洛鉑有利于形成化療藥物油包水的特點，使其在肝癌TACE治療更佳具有優勢，但目前國內尚鮮有報道。

本文回顧性分析了我院26例聯合應用洛鉑+絲裂霉素+表柔比星TACE治療肝癌患者臨床資料，結果顯示相對于聯合應用順鉑+絲裂霉素+表柔比星其胃腸道反應及腎毒性更低，充分說明洛鉑在肝癌化療中毒副反應亦低于順鉑，這結果與洛鉑在乳腺癌、肺癌、胃癌；化療過程中情況類似[6]。并且其總生存時間優于后者，說明洛鉑聯合治療方案有利于改善患者預后。結合近期在洛鉑在肝癌細胞中的研究，這可能與洛鉑能上調P53、 P21、 P27，下調 cyclin B，CDK1，CDC25C[12]，調控細胞周期、誘導細胞調亡、抗耐藥性優于順鉑有關。同時，我們也觀察到洛鉑組患者治療后近期療效中有效率及獲益率均稍優于順鉑組，但差異不具有統計學意義，考慮與本研究樣本量較小有關，仍待進一步觀察考證。

因此，結合本研究觀察結果，聯合應用洛鉑+絲裂霉素+表柔比星TACE治療中晚期肝癌毒副反應小，療效優良，是一種較理想的TACE方案。對該方案的進一步推廣、探索和改進將有利于進一步提高肝癌綜合治療效果，造福廣大肝癌患者。

參考文獻

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[4] Boulin M， Guiu S， Chauffert B， et al. Screening of anticancer drugs for chemoembolization of hepatocellular carcinoma[J]. Anticancer Drugs， 2011， 22（8）： 741-748.

[5] 陸驪工， 胡寶山， 李勇， 等. 中晚期原發性肝癌合并癥的介入治療研究[J]. 介入放射學雜志， 2008， 17（7）： 514-517.

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