胰島素增敏劑羅格列酮臨床進展

李惠

摘要：胰島素增敏劑能夠提高機體對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗狀態。噻唑烷二酮中的羅格列酮的組成及與二甲雙胍比較，羅格列酮對腎病、糖尿病腎病、老年代謝綜合征的影響和治療。

關鍵詞：胰島素增敏劑;噻唑烷二酮（TMD）類 ;羅格列酮 【中圖分類號】R587.1【文獻標識碼】A【文章編號】1672-8602(2014)04-0256-01

近年來，糖尿病(DM)發病率迅速上升，DM正成為繼心腦血管、癌癥之后的人類第二大疾病，其中Ⅰ型糖尿病的發病情況變化不大，以Ⅱ型糖尿病急劇上升為主。胰島素增敏劑主要應用于Ⅱ型DM早期治療，能夠提高機體對胰島素的敏感性，對DM的預防、治療發揮了積極作用。胰島素增敏劑并不是單純的某一類，主要包括4大類[1]，（1） 雙胍類口服降糖藥，該類藥物有二甲雙胍、苯乙雙胍等。（2）某些降壓藥物，血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI )和a-受體阻滯劑的胰島素增效作用受到肯定。（3）某些降脂藥物，在眾多降脂藥物中，煙酸及煙酸肌醇脂、苯氧芳酸類的非諾貝特等，能夠減少胰島素抵抗。（4）噻唑烷二酮（TMD）類。該類藥物有曲格列酮、羅格列酮等。下面對羅格列酮進行具體分析。

1羅格列酮的組成

羅格列酮( rosiglitazone)化學名為:5-[[4-[2-〔甲基一2一吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]一2,4一噻唑烷二酮，是由Smithkline Beecha9年首次在美國上市，應用于Ⅱ型糖尿病的治療[2]。 臨床資料顯示，羅格列酮能有效降低中老年人Ⅱ型糖尿病患者胰島素抵抗(IR)和改善B細胞功能，優于鹽酸二甲雙胍緩釋片及阿卡波糖。并能改善胰島素抵抗、降低血壓、調節血脂，是一種安全、療效確切的降糖新藥[3]。

2羅格列酮和二甲雙胍治療2型糖尿病療效的比較

文迪雅(Avandia) ，即馬來酸羅格列酮片，由葛蘭素史克公司研制，屬噻唑烷二酮類藥，是一類直接針對2型糖尿病的根本病理生理缺陷- 胰島素抵抗的新藥研究表明文迪雅和二甲雙胍都可降低骨骼肌、脂肪組織和肝臟的胰島素抵抗，促進外周組織對葡萄糖的攝取和利用，對Ⅱ型糖尿病有明顯療效。而文迪雅是高度選擇性的且作用很強的過氧化酶體增殖活化受體r（PPARr）激動劑，該受體的激活改變許多與代謝過程相關的基因的表達，從而降低了靶組織胰島素抵抗;使脂肪細胞中脂肪酸代謝所涉及的基因表達增加，導致葡萄糖攝取增加，從而降低高血糖。介導的脂肪細胞中游離脂肪酸的釋放，從而改善胰島素的敏感性。

3羅格列酮對腎病的影響

羅格列酮是核轉錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體r（PPARr）的配體,一系列研究表明，TMD具有抗炎、影響細胞增殖和轉型、抗纖維化等作用，對腎臟疾病有著潛在的治療價值。在糖尿病腎病，腎間纖維化是判斷和預測腎功能減退的較好指標。纖維化的一個重要機制是細胞外基質（ECM）的過度沉積。基質金屬蛋白酶（MMPs）及其組織抑制劑（TIMPs）的平衡在降解過程中起主要調節作用，2者可表達在成纖維細胞、系膜細胞、內皮細胞、巨噬細胞等多種細胞上。臨床研究及動物實驗也證明吡咯列酮和羅格列酮能降低糖尿病腎病的尿蛋白排泄量。PPARr的激動劑RGZ可能通過調節MMP-1和TIMP-1的基因表達，抑制高糖條件下腎臟成纖維細胞細胞外基質的合成。提示該藥對糖尿病腎病腎間質纖維化的進展有獨立于降糖以外的干預作用。

4羅格列酮治療糖尿病腎病和老年代謝綜合征

糖尿病腎病(DN)是Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病主要的慢性并發癥之一,也是糖尿病患者主要的死亡原因。研究表明，羅格列酮能顯著降低糖尿病大鼠的尿白蛋白排泄率，而且它可能對糖尿病腎損害有直接的保護作用。羅格列酮不僅在模擬的早期糖尿病腎病并且在晚期大量蛋白尿的時候，均能明顯減少治療組的蛋白，通過采用隨機對照臨床研究,發現羅格列酮與其他降糖藥相比,其降糖作用無明顯差異.羅格列酮對2hBG的降糖作用較好,但治療后的水平離血糖控制理想水平仍有差距,而且HbA1c治療后無明顯降低,估計與單獨用藥及治療時間有關.另一方面,發現羅格列酮可以有效降低24h尿蛋白,而在對照組確無這種效應,這表明羅格列酮對糖尿病腎病具有治療效果。

代謝綜合征(metabolics yndrome,M S)是一組以胰島素抵抗( insulin resistance, IR) I糖耐量異常或2型糖尿病、高血壓、肥胖、高血脂癥和微白蛋白尿為特征的疾病群，其中IR是發病的中心環節。羅格列酮通過與過氧化物酶體增殖物激活受體袱PPAR結合而發揮藥理作用，提高脂肪、肌肉、肝臟等靶組織的胰島素敏性。研究表明,羅格列酮可以降低多種心血管風險的生物學指標，如降低血壓、血脂、血糖以及血胰島素水平等，減輕糖脂毒性對胰島p細胞的損傷，延緩心腦血管并發癥的發生。不良反應輕微，無明顯肝腎損害，在老年患者中應用具有良好的療效和安全性。因此對于合并高血壓、肥胖或其他多種代謝異常患者，診斷應予以考慮是否存在MS如果符合MS診斷，在治療過程中應注意增加胰島素敏感性，這對心腦血管病的防治具有重要意義。

5結語

已經證實，胰島素抵抗不但是2 型糖尿病的重要病理基礎，同時還與相關的并發癥有密切關系，所以針對胰島素抵抗的治療成為治療糖尿病的關鍵，并可做到"一石多鳥"之效。此外，胰島素抵抗還與代謝綜合征密切相關。上述幾類藥物中以TZD 類藥物效果為佳，但是此類藥物具有不同程度的肝臟毒性（如曲格列酮有導致肝壞死的報道）和其他不良反應如上呼吸道感染、心力衰竭危險等。且上市不久，其安全性尚有待進一步臨床實踐證實。對胰島素增敏劑具體作用機制的深入研究亦將是一個重大的課題。

參考文獻

[1]趙圣印，黃文龍．糖尿病治療藥物的研究進展．國外醫藥合成藥生化藥制劑分冊，1999，20：131-132.

[2]張愛華，沈義鶴，丁婭．羅格列酮的合成．齊魯藥事, 2005，24：201-208.

[3]林青，孫景，金翠燕，等．羅格列酮對Ⅱ型糖尿病病人血糖、血莊、血脂的影響．中國新藥與臨床雜志［J］．2004，23( 12):871-873．