奧硝唑注射液的研制

汪哲多 吳歡 孫海霞

摘要：目的： 對奧硝唑注射液處方及工藝進行研究。方法： 根據奧硝唑理化性質、注射劑處方設計要求及文獻資料，對奧硝唑注射液處方及工藝進行篩選。結果： 篩選出符合注射劑質量要求的奧硝唑注射液處方及工藝。結論：奧硝唑注射液處方及工藝穩定、可控。

關鍵詞：奧硝唑注射液；處方研究；制備工藝

The development of ornidazole injection

Abstract:objective： study of ornidazole injection prescription and process.Methods： According to the physical and chemical properties of ornidazole, injectable prescription design requirements, and literature, of ornidazole injection and screening prescription and process.Results： meet the requirements of the injection quality selection of ornidazole injection prescription and process.Conclusion： ornidazole injection prescription and process stability, controllable.

Key words: ornidazole injection; Prescription research; The preparation process【中圖分類號】R96【文獻標識碼】A【文章編號】1672-8602(2014)04-0102-01

奧硝唑是繼甲硝唑、替硝唑之后第3代硝基咪唑類衍生物，臨床主要用于各種敏感厭氧菌所引起的多種感染性疾病[1]，我國相繼批準了奧硝唑原料及各種制劑的生產，目前國內已有片劑、膠囊、分散片、陰道泡騰片、注射液、氯化鈉注射液、葡萄糖注射液。

1儀器與試劑

1.1儀器 配料罐、pH計

1.2試劑：奧硝唑（自制）、丙二醇（南京威爾化工有限公司）、聚乙二醇400（南京威爾化工有限公司）、鹽酸、針用活性炭。

2方法與結果

2.1分析方法的建立： 參考有關制劑研究的質量標準，將奧硝唑注射液的含量、有關物質檢測方法確定如下：含量測定：照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄V D）測定。有關物質：取本品適量，加流動相稀釋制成供試品溶液，精密量取供試品溶液適量，用流動相稀釋制成對照溶液；另取2－甲基－5硝基咪唑對照品加流動相稀釋制成對照品溶液。照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄V D）試驗，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇-水為流動相， 各雜質與奧硝唑各峰之間的分離度應符合要求。

2.2處方研究

2.2.1助溶劑的選擇：奧硝唑在水中略溶，在本品制備過程中應考慮提高奧硝唑溶解度，加入助溶劑提高其溶解度，對市售產品處方調研分析，原研處方加入丙二醇和乙醇作為助溶劑[2]，國內上市產品加入丙二醇作為助溶劑[3]。隨著近年來丙二醇溶劑的種種不良反應見諸報端，經過文獻調研，發現丙二醇在注射液產品中的溶血性等潛在危害[4]已不容忽視，丙二醇[5]廣泛用作注射用藥物制劑的溶劑，含有35%丙二醇的處方能致溶血。為提高產品安全性，研究一種更安全合理的助溶劑就極為必要了，為此對注射液中常用的溶劑與奧硝唑主藥的相容性進行考察試驗，通過試驗研究采用聚乙二醇400作為溶劑，用量30%即可很好的將奧硝唑溶解。聚乙二醇[6]廣泛用于多種藥物制劑，如注射液。聚乙二醇是穩定的、親水性物質，無毒、無刺激性。濃度達約30%的PEG 400可用作注射給藥制劑的介質，大于40%可觀察到溶血現象。在國內外多種注射劑產品中也被廣泛使用，注射用奧美拉唑鈉（洛賽克）含40%PEG400[7]，尼莫地平注射液（尼莫同）含17%的PEG400[8] 。將樣品與市售樣品進行急性毒性試驗，結果表明采用PEG-400的樣品在安全性上更高。

2.2.2pH范圍選擇：奧硝唑溶解后溶液pH值為5.70，而奧硝唑的溶解性和穩定性都隨著溶液的pH值降低而提高，因此在人體可接受范圍內pH值越低越好，注射液pH范圍一般在3.0～10.0之間?？紤]到本品臨床使用時需加入到250ml或500ml輸液（如5%葡萄糖、10%葡萄糖、0.9%氯化鈉注射液）中稀釋后靜脈滴注，故制劑的pH范圍可適當放寬。試驗結果可知，在pH值4.0以上時，奧硝唑注射液容易析出，穩定性較差。充氮有助于提高溶液的穩定性，pH值越低奧硝唑穩定性相對越好，在2.5～3.5之間樣品穩定性基本一致，滅菌后的有關物質增加基本相當，且pH值變化不大，而在此pH范圍內滅菌后的有關物質及總雜質與市售產品相比基本一致，故將中間體pH值范圍定在2.5～3.5。

2.2.3制備工藝：PEG400和20%注射用水在稀配罐中混合攪拌均勻，加入奧硝唑，攪拌使溶解，用鹽酸調節溶液pH值2.5～3.5左右。加入0.05%的活性炭，50-60℃攪拌吸附20分鐘。過濾脫碳，充氮灌封，流通蒸汽滅菌，燈檢包裝。

3結論

本文制成的奧硝唑注射液處方穩定，制備工藝可控。

參考文獻

[1]段艷冰等.pH值對奧硝唑注射液滅菌穩定性的影響[J].醫學綜述,2010,16(9): 3026-3027.

[2]Tiberal說明書及標簽.

[3]普司立說明書

[4]王慶利等.國外丙二醇的非臨床安全性研究現狀[J].中國新藥雜志,2006,15(18):1513-1516.

[5]鄭俊民主譯.藥用輔料手冊（原著第四版）.化學工業出版社,598-600.

[6]鄭俊民主譯.藥用輔料手冊（原著第四版）.化學工業出版社,598-600.

[7]注射用奧美拉唑鈉（洛賽克）說明書.

[8]尼莫地平注射液（尼莫同）