二甲雙胍與格列美脲對早期糖尿病腎病患者纖溶酶原活性的作用

郭冠芬　張秀薇　劉玉華等

[摘要] 目的 探討二甲雙胍、格列美脲對早期糖尿病腎病患者組織纖溶酶原激活劑（t-PA）及纖溶酶原激活物抑制劑-1（ PAI-1）水平的影響。 方法 60例早期糖尿病腎病患者分為兩組，分別接受格列美脲、二甲雙胍治療，比較兩組治療3個月前后患者血糖控制情況及血t-PA、PAI-1水平的變化。 結果 與治療前相比，治療后兩組患者的FPG、HOMA指數均明顯下降， 血T-PA水平明顯升高，同時血PAI-1水平顯著下降，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 二甲雙胍、格列美脲對早期糖尿病腎病患者除改善血糖控制外，還能改善患者的纖溶系統功能。

[關鍵詞] 格列美脲；二甲雙胍；糖尿病腎病；纖溶酶原激活劑抑制物-1；組織纖溶酶原激活劑

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）11-0138-02

[Abstract] Objective To study the effects of metformin and glimepiride on tissue-type plasminogen activator（t-PA ）and plasminogen activator inhibitor 1（PAI-1） in early diabetic nephropathy（DN） patients. Methods Sixty DN patients were divided into two groups and received glimepiride or metformin trearment respectively for 3 months. The glycemic control and the level of serum t-PA and PAI-1 before and 3 months after treatment were observed. Results After 3 months with metformin or glimepiride treatment， the FPG level and HOMA index were significantly lower， and there was significant promotion in the level of serum t-PA and reductions in the level of serum PAI-1. Conclusion Both glimepiride and metformin can improve glycemic control and plasminogen activity in early DN patients.

[Key words] Glimepiride； Metformin； Diabetic nephropathy； Plasminogen activator inhibitor 1；Tissue-type plasminogen activator

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病的一種常見的并發癥，已成為西方國家終末期腎病最常見的病因[1]。有文獻指出，糖尿病腎病可出現低纖溶狀態，主要是因為纖溶酶原激活劑抑制物1（plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1）增高所致[2]。格列美脲及二甲雙胍是兩類不同的降糖藥物，有研究指出，格列美脲及二甲雙胍均能夠改善糖尿病患者的纖溶功能[3，4]。因此，本研究選擇早期DN患者為研究對象，以探討格列美脲及二甲雙胍對DN患者纖溶酶原活性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年6月～2013年6月在本院診斷的60例DN患者，均為內分泌科患者，符合1999年WHO糖尿病診斷標準，并參照國際通用Mogensen分期標準，結合臨床診斷為DNⅠ、Ⅱ期（尿蛋白排泄率<20μg/min），兩組患者就診前均口服α-糖苷酶抑制劑等藥物，拒絕使用胰島素，空腹血糖控制在（7.8～9.8）mmol/L。全部患者1個月內均未使用抗凝、促纖溶類藥物，均除外泌尿系感染、腎炎、心力衰竭及其他嚴重軀體疾病。其中男38例，女22例，年齡（53.1±10.6）歲，糖尿病病程（7.7±3.6）年。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

所有受試者入組后均禁食8～12h，第二天早晨7點時空腹取靜脈血，測空腹血糖（FPG）、胰島素水平、組織纖溶酶原激活劑（tissue-type plasminogen activator，t-PA）和PAI-1濃度。血糖及胰島素檢測在本院臨床檢驗中心完成。t-PA、PAI-1活性測定采用發色低物法。采用HOMA （homeostasis model assessment）指數作為評價胰島素抵抗的指標，該指標的計算公式為：胰島素（mIU/L）×空腹血糖（mmol/L）/22.5[5]。60例DN患者隨機分為兩組，每組30例，兩級患者一般情況比較差異無統計學意義（P>0.05）。全部病例合理飲食、適當運動及α-糖苷酶抑制劑治療等。格列美脲組給予亞莫利，每次1～4mg，每天1次，早餐前服用，共3個月；二甲雙胍組給予二甲雙胍0.5mg，每天1～4次，共3個月。

1.3 統計學分析

應用SPSS13.0統計分析軟件進行數據處理，數據以（x±s）表示，兩組治療前后比較用配對t檢驗，兩組間的均值比較用獨立樣本t檢驗，P<0.5為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者年齡、糖尿病病程、FPG及HOMA指數均無明顯差異（P>0.O5），治療前兩組的血t-PA及PAI-1水平也無統計學差異（P>0.05）。經3個月治療后，兩組患者的FPG較治療前均明顯下降（t1=2.980，t2=2.892，P均<0.01），但兩組間FPG比較無明顯差異（t=0.625，P>0.O5）；兩組HOMA指數較治療前均明顯下降（t1=3.236，t2=3.358，P均<0.01），但兩組間比較卻無顯著差異（t=0.611，P>0.05）。兩組治療后纖溶系統指標t-PA活性有明顯上升（t1=3.372，t2=3.015，P均<0.01），但兩組間無統計學差異（t=0.581，P>0.05）；PAI-1明顯下降（t1=4.524，t2=4.621，P均<0.01），但兩組間亦無顯著差異（t=0.608，P>0.05）。見表1。endprint

3 討論

格列美脲是第三代磺脲類長效降糖藥，它不僅促進第二時相的胰島素分泌，而且促進第一時相的胰島素分泌，增加周圍組織對胰島素的敏感性。二甲雙胍通過抑制肝臟糖異生、促進外周組織對葡萄糖的攝取和利用等機制降低血糖。本研究結果提示，格列美脲及二甲雙胍兩組治療后空腹血糖均明顯降低，評價胰島素抵抗的HOMA指數也有明顯改善，差異均有統計學意義（P<0.05），提示格列美脲及二甲雙胍對DN患者均具有良好的血糖控制作用。

DN是糖尿病主要的嚴重慢性微血管并發癥之一。DN的病理表現主要是毛細血管基底膜增厚及腎小球和腎小管間質細胞外基質（ECM）積聚，最終導致腎小球硬化。DN的發生除與高血糖、高血壓、吸煙等因素密切相關外，尚與纖溶系統功能受損等有關[6]。機體通過纖溶系統清除血管內形成的纖維蛋白，但又通過抗纖溶系統使血液中的纖溶酶不致處于過高的狀態，使纖溶和抗纖溶兩系統處于動態平衡。t-PA主要功能是將纖溶酶原裂解使之激活為具有活性的纖溶酶，使纖維蛋白及時溶解，而PAI-1主要是拮抗t-PA的活性，兩者對維持纖溶系統功能正常均十分重要[7]。t-PA激活能降解ECM的基質金屬蛋白酶，PAI-1則可阻礙ECM降解，促進纖維蛋白沉積和ECM沉積，引起和加重腎小球硬化[8]。另有研究顯示，DN時患者血漿PAI-1水平會升高，這就導致纖溶系統活性降低，纖維蛋白清除障礙，出現血管狹窄閉塞，引起腎血流動力學改變，加重了血管內皮細胞損傷，使其減少合成和釋放t-PA[9]。有多項研究[3，10]提示，格列美脲能改善初診2型糖尿病患者的纖溶活性。顧經宇等[3]研究也發現，對哺乳婦女合并糖尿病時應用二甲雙胍除控制血糖外，還有明顯降低PAI-1的作用，改善患者的高凝狀態。因此我們選擇早期DN患者為此次研究對象，結果發現格列美脲及二甲雙胍能顯著地提高早期DN患者t-PA活性，降低PAI-1的水平，差異均有統計學意義（P<0.05）。研究結果表明格列美脲及二甲雙胍除能良好控制血糖外，還能有效改善DN患者失衡的纖溶功能，更好地保護患者的腎功能。

[參考文獻]

[1] Wu CJ. Gastroesophageal reflux diease and progressive nephropathy after improving glycemic control in an adolesoent with diabetic dwarfism[J]. Diabetes Care，2002，25（2）：401-402.

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[3] 顧經宇，劉超. 妊娠及哺乳婦女合并糖尿病時應用二甲雙胍的新認識[J]. 中國實用內科雜志，2008，28（12）：1089-1090.

[4] 黃艷紅，許丹焰，趙水平，等. 格列美脲和格列苯脲治療初診2型糖尿病患者時對心血管危險因素影響的對比研究[J]. 嶺南心血管病雜志，2011，17（1）：44-47.

[5] 張家慶. HOMA2-IR是個較好的胰島素抵抗指數[J]. 中華內分泌代謝雜志，2005，21（4）：304-305.

[6] 趙龍，關廣聚. 糖尿病腎病發病機制研究進展[J]. 中華腎臟病雜志，2013，29（7）：554-558.

[7] ASO Y. Plasminogen activator inhibitor（ PAI） -1 in vascular inflammation and thrombosis[J]. Front Biosci， 2007， 12：2957-2966.

[8] Goldberg HJ，Scholey J，fantus IG，et a1. Glucosamine activates the plasminogen activator inhibitor 1 gene promoter through Sp1 DNA binding sites in glomerular mesangial cells[J]. Diabetes，2000，49（5）：863-871.

[9] He G，Bruun JM，Lihn AS，et a1. Stimulation of PAI-1 and adipokines by glucose in human adipose tissue in vitro[J]. Biochem and Biophy Res Commun，2003，310（3）：878-883.

[10] 黃秋霞，杜巍，劉玉華. 亞莫利對初診2型糖尿病患者血糖、血脂、胰島素抵抗和纖溶活性的影響[J]. 中國動脈硬化雜志，2007，15（7）：506-508.

（收稿日期：2014-01-06）endprint

3 討論

格列美脲是第三代磺脲類長效降糖藥，它不僅促進第二時相的胰島素分泌，而且促進第一時相的胰島素分泌，增加周圍組織對胰島素的敏感性。二甲雙胍通過抑制肝臟糖異生、促進外周組織對葡萄糖的攝取和利用等機制降低血糖。本研究結果提示，格列美脲及二甲雙胍兩組治療后空腹血糖均明顯降低，評價胰島素抵抗的HOMA指數也有明顯改善，差異均有統計學意義（P<0.05），提示格列美脲及二甲雙胍對DN患者均具有良好的血糖控制作用。

DN是糖尿病主要的嚴重慢性微血管并發癥之一。DN的病理表現主要是毛細血管基底膜增厚及腎小球和腎小管間質細胞外基質（ECM）積聚，最終導致腎小球硬化。DN的發生除與高血糖、高血壓、吸煙等因素密切相關外，尚與纖溶系統功能受損等有關[6]。機體通過纖溶系統清除血管內形成的纖維蛋白，但又通過抗纖溶系統使血液中的纖溶酶不致處于過高的狀態，使纖溶和抗纖溶兩系統處于動態平衡。t-PA主要功能是將纖溶酶原裂解使之激活為具有活性的纖溶酶，使纖維蛋白及時溶解，而PAI-1主要是拮抗t-PA的活性，兩者對維持纖溶系統功能正常均十分重要[7]。t-PA激活能降解ECM的基質金屬蛋白酶，PAI-1則可阻礙ECM降解，促進纖維蛋白沉積和ECM沉積，引起和加重腎小球硬化[8]。另有研究顯示，DN時患者血漿PAI-1水平會升高，這就導致纖溶系統活性降低，纖維蛋白清除障礙，出現血管狹窄閉塞，引起腎血流動力學改變，加重了血管內皮細胞損傷，使其減少合成和釋放t-PA[9]。有多項研究[3，10]提示，格列美脲能改善初診2型糖尿病患者的纖溶活性。顧經宇等[3]研究也發現，對哺乳婦女合并糖尿病時應用二甲雙胍除控制血糖外，還有明顯降低PAI-1的作用，改善患者的高凝狀態。因此我們選擇早期DN患者為此次研究對象，結果發現格列美脲及二甲雙胍能顯著地提高早期DN患者t-PA活性，降低PAI-1的水平，差異均有統計學意義（P<0.05）。研究結果表明格列美脲及二甲雙胍除能良好控制血糖外，還能有效改善DN患者失衡的纖溶功能，更好地保護患者的腎功能。

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[10] 黃秋霞，杜巍，劉玉華. 亞莫利對初診2型糖尿病患者血糖、血脂、胰島素抵抗和纖溶活性的影響[J]. 中國動脈硬化雜志，2007，15（7）：506-508.

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格列美脲是第三代磺脲類長效降糖藥，它不僅促進第二時相的胰島素分泌，而且促進第一時相的胰島素分泌，增加周圍組織對胰島素的敏感性。二甲雙胍通過抑制肝臟糖異生、促進外周組織對葡萄糖的攝取和利用等機制降低血糖。本研究結果提示，格列美脲及二甲雙胍兩組治療后空腹血糖均明顯降低，評價胰島素抵抗的HOMA指數也有明顯改善，差異均有統計學意義（P<0.05），提示格列美脲及二甲雙胍對DN患者均具有良好的血糖控制作用。

DN是糖尿病主要的嚴重慢性微血管并發癥之一。DN的病理表現主要是毛細血管基底膜增厚及腎小球和腎小管間質細胞外基質（ECM）積聚，最終導致腎小球硬化。DN的發生除與高血糖、高血壓、吸煙等因素密切相關外，尚與纖溶系統功能受損等有關[6]。機體通過纖溶系統清除血管內形成的纖維蛋白，但又通過抗纖溶系統使血液中的纖溶酶不致處于過高的狀態，使纖溶和抗纖溶兩系統處于動態平衡。t-PA主要功能是將纖溶酶原裂解使之激活為具有活性的纖溶酶，使纖維蛋白及時溶解，而PAI-1主要是拮抗t-PA的活性，兩者對維持纖溶系統功能正常均十分重要[7]。t-PA激活能降解ECM的基質金屬蛋白酶，PAI-1則可阻礙ECM降解，促進纖維蛋白沉積和ECM沉積，引起和加重腎小球硬化[8]。另有研究顯示，DN時患者血漿PAI-1水平會升高，這就導致纖溶系統活性降低，纖維蛋白清除障礙，出現血管狹窄閉塞，引起腎血流動力學改變，加重了血管內皮細胞損傷，使其減少合成和釋放t-PA[9]。有多項研究[3，10]提示，格列美脲能改善初診2型糖尿病患者的纖溶活性。顧經宇等[3]研究也發現，對哺乳婦女合并糖尿病時應用二甲雙胍除控制血糖外，還有明顯降低PAI-1的作用，改善患者的高凝狀態。因此我們選擇早期DN患者為此次研究對象，結果發現格列美脲及二甲雙胍能顯著地提高早期DN患者t-PA活性，降低PAI-1的水平，差異均有統計學意義（P<0.05）。研究結果表明格列美脲及二甲雙胍除能良好控制血糖外，還能有效改善DN患者失衡的纖溶功能，更好地保護患者的腎功能。

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[5] 張家慶. HOMA2-IR是個較好的胰島素抵抗指數[J]. 中華內分泌代謝雜志，2005，21（4）：304-305.

[6] 趙龍，關廣聚. 糖尿病腎病發病機制研究進展[J]. 中華腎臟病雜志，2013，29（7）：554-558.

[7] ASO Y. Plasminogen activator inhibitor（ PAI） -1 in vascular inflammation and thrombosis[J]. Front Biosci， 2007， 12：2957-2966.

[8] Goldberg HJ，Scholey J，fantus IG，et a1. Glucosamine activates the plasminogen activator inhibitor 1 gene promoter through Sp1 DNA binding sites in glomerular mesangial cells[J]. Diabetes，2000，49（5）：863-871.

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[10] 黃秋霞，杜巍，劉玉華. 亞莫利對初診2型糖尿病患者血糖、血脂、胰島素抵抗和纖溶活性的影響[J]. 中國動脈硬化雜志，2007，15（7）：506-508.

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