膿毒癥發病機制的研究進展

付圓

[摘要] 一直以來，嚴重膿毒癥和膿毒性休克都是PICU常見的危重癥。其發病機制復雜，涉及機體多臟器功能改變。對其發病機制的探索一直是全世界研究的熱點。本文將近幾年來國內外對膿毒癥發病機制的研究進展匯總并分類敘述，以便大家及時了解相關動態。

[關鍵詞] 膿毒癥；發病機制；研究進展

[中圖分類號] R459.7 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2014）11-0155-03

[Abstract] For a long time， severe sepsis and septic shock are quite common and critical ill in PICU. The pathogenesis is very complicated and it relates to the changes in function of multiple systems and organs. The research about pathogenesis is a hotspot all over the world. This paper gives a summary and classification narrative of progress in pathogenesis of sepsis which have been researched nearly several years both in China and abroad. And this paper would help doctors keep track of the latest developments in the severe disease.

[Key words] Sepsis； Pathogenesis； Research progress

中華醫學會兒科學分會急救學組對全國14家三級甲等兒童醫院或綜合醫院兒科重癥監護室（PICU）進行了膿毒癥的流行病學調查，共納入危重患兒7123例，其中膿毒癥1452例，嚴重膿毒癥454例，膿毒性休克209例，危重患兒的膿毒癥、嚴重膿毒癥、膿毒性休克患病率分別為20.4%、6.4%和2.9%，病死率分別為6.5%、29.9%和45.5%[1]，說明膿毒癥、嚴重膿毒癥、膿毒性休克是PICU常見的危重癥，且病死率高，因此正確認識并全面掌握其發病機制對提高治愈率、降低死亡率、改善預后有極其重要的意義。

1 膿毒癥早期促炎反應與抗炎反應的動態平衡

膿毒癥是指由感染引起的全身炎癥反應綜合征（SIRS），多由細菌、病毒、真菌、支原體、寄生蟲感染引起。其中細菌感染占絕大多數，以凝固酶陰性的葡萄球菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌、肺炎克雷伯桿菌多見[2]。在膿毒癥早期，病原微生物，主要是細菌內毒素和/或脂多糖（LPS）與LPS結合蛋白（LBP）結合，形成免疫復合物，然后再與單核、巨噬細胞表面的Toll樣受體（TLR）結合，啟動細胞內信號傳輸系統，促使這些細胞合成并釋放多種炎癥介質，如PGs、C3a、C5a[3]。據單小鷗等[4]對溫州地區漢族兒童膿毒癥與TLR基因多態性研究顯示，TLR4基因多態性與膿毒癥易感性無明顯相關，而TLR2基因與膿毒癥易感性是否相關尚需進一步研究。當促炎因子（TNF、Ls、PAT、LTs、EDRF、VPF、IL-1β）和抗炎因子（IL-10）轉錄增加后使T淋巴細胞、B淋巴細胞和中性粒細胞活化，并黏附于內皮細胞。中性粒細胞黏附過程是一個包括了“慢速滾動”和“血管內蠕動”的瀑布樣過程[5]。蔡露良等[6]發現，膿毒癥患兒血清IL-18水平明顯增高，且與病情加重相關。病原微生物激活特異性體液和細胞介導的特異性免疫反應，使自然免疫反應效應增大。B細胞釋放免疫球蛋白，后者結合病原體，由抗原呈遞細胞呈遞給自然殺傷細胞和中性粒細胞殺死病原微生物。趙勛懂等[7]通過測定30例膿毒癥兒童的CD3、CD4、CD8、CD19、CD56、CD4/CD8及血清IgG、IgM、IgA水平，表明膿毒癥兒童外周血淋巴細胞絕對數及百分比均顯著下降，且下降程度與疾病嚴重程度和預后有相關趨勢。且IgG、IgM、IgA水平也明顯降低，表明T細胞亞群選擇性缺失及體液免疫受損在膿毒癥的發病中起關鍵作用。輔助T細胞分泌促炎因子和抗炎因子，由感染的病原體種類和數量等因素決定哪種因子占優勢。在膿毒癥早期，血中促炎因子如TNF-α、IL-6、IL-8等明顯增加，大量炎性反應因子造成機體循環功能障礙，進而促使膿毒癥加重，導致多臟器功能衰竭。因此抑制炎癥反應是膿毒癥治療的重點[8]。

2 內皮細胞損傷與微循環障礙的關系

雖然活化的中性粒細胞可以殺死病原菌，但并不是說中性粒細胞數量越多、活性越大越好，因為其釋放的介質在殺菌的同時也會造成內皮細胞的損傷。人體微循環的核心部分由內皮細胞系統構成，這是機體內最大且具有高度生物活性的器官。正常情況下，內皮細胞能夠感受物理或化學信號并作出反應，它通過分泌相關因子調節血管收縮、細胞黏附、凝血功能、平滑肌細胞的增殖及血管壁的炎癥反應。膿毒癥時全身炎癥反應產生的氧自由基、血管緊張素Ⅱ及血流動力學的改變均可使內皮細胞損傷[9]。膿毒癥時微循環的核心特征之一是血管通透性增加及內皮細胞屏障功能喪失，導致循環物質移位和組織水腫[10]。正常情況下，內皮細胞可釋放一氧化氮（NO）和前列環素（PGI2）等舒血管物質以及內皮素（ET）、血栓素A2（TXA2）和血小板活化因子（PAF）等縮血管物質，它們之間的動態平衡是保持血管張力并保持血壓穩定的重要基礎。在膿毒癥時，內皮細胞釋放的舒血管物質，主要是NO增多，使得這一平衡關系被打破，血管擴張，導致富含蛋白的液體進入肺和其他組織。

3 膿毒癥時的凝血功能障礙

彌漫性血管內凝血（DIC）是最嚴重的凝血功能紊亂，也是膿毒癥進展至MODS的重要機制之一。ISTH下屬的科學標準委員會的DIC分會對膿毒癥并發DIC進行定義時，強調血管內皮損傷和炎癥反應[11]。膿毒癥時由于多種促炎因子和抗炎因子的釋放，激活了凝血系統。同時，生理性抗凝系統和纖溶系統受到不同程度的抑制，使血液處于高凝狀態，導致微血管內微血栓形成和微循環障礙，進一步發展至嚴重膿毒癥、膿毒性休克甚至MODS[12]。另外，凝血激活后，隨著纖溶酶的生成，纖溶系統激活，使纖維蛋白降解，如何抑制凝血系統的活化從而抑制失控性炎癥反應、改善膿毒癥的預后將是今后研究的方向。endprint

4 膿毒癥后期的免疫抑制和細胞凋亡

長期以來宿主免疫抑制被認為是導致膿毒癥后期死亡的原因之一。膿毒癥導致的多臟器功能障礙是由于向抗炎表型轉化及免疫細胞、上皮細胞、內皮細胞的凋亡引起的。另外，循環和組織中的淋巴細胞（B細胞和CD4 T細胞）凋亡也引起免疫抑制。膿毒癥時可引起細胞凋亡的促炎因子、活化B細胞和T細胞、糖皮質激素水平均升高，高水平的TNF-α和脂多糖可引起肺和腸上皮細胞的凋亡而導致多臟器功能障礙[13]。Bayir等[14]研究發現，半胱氨酸殘基S-亞硝酰基能抑制氨基磷脂轉移酶活化，使磷脂酰絲氨酸（PS）暴露在細胞表面，誘導吞噬細胞聚集，從而將凋亡細胞吞噬并觸發炎癥反應。嚴重膿毒癥患者體內活化細胞的數目增加將導致器官損傷。

5 腸道細菌/細菌內毒素（LPS）移位

近年來，腸道細菌/細菌內毒素（LPS）移位學說在膿毒癥的發生機制中越來越受到重視。腸道是機體最大的細菌和內毒素儲存部位，在嚴重感染的狀態下，腸道黏膜的屏障作用減弱，大量細菌和LPS經門脈系統和腸系膜淋巴系統進入血循環，誘導多種細胞因子釋放，活化炎癥級聯反應并激活獲得性免疫系統，導致機體對炎癥、免疫反應調節失控，是膿毒癥患者發生遲發型敗血癥和MODS的關鍵因素。細菌/LPS移位的機制尚不完全清楚，目前研究表明已知有兩種分子在移位的發生機制中起重要作用[15]。一個是TLR系統，TLR是一組存在于哺乳動物體內的受體，通過MyD88蛋白激活NF-κB和絲裂素活化蛋白激酶，從而抑制胃腸道平滑肌的功能，導致腸蠕動減慢；另一個是病原相關性分子模式。當胃腸道內的病原菌通過移位進入血液循環或其他器官時，就會通過免疫活性細胞的TLR表達引起全身炎癥反應綜合征和器官功能障礙[16]。

6 基因多態性與膿毒癥

基因的多態性是由于不同個體之間的基因序列的不同而產生的。通過既往對基因方面的多項研究表明，基因的多態性是導致個體暴露在同一種致病因素時其生理易感性與耐受性、病理變化的多樣性和療效差異性的重要因素。目前對膿毒癥相關的基因多態性研究包括腫瘤壞死因子（TNF）基因多態性、IL基因多態性、CD14基因多態性、熱休克蛋白（HSP70）基因多態性。Heper等[17]研究發現，輕型和重型膿毒癥患者血中TNF-α水平雖無差異，但是早期膿毒癥TNF-α水平即增高者預后較差。楊孟選等[18]通過對99例膿毒癥患者IL-6基因多態性的研究，發現在中國河南地區人群中IL-6基因-174位點可能不存在多態性，而-572位點的等位基因C、G在病例和對照中分布無顯著差異，但是CG基因型人群在受到相同打擊下更容易發生膿毒癥。這一方面提示膿毒癥的發生是受多基因控制的復雜疾病，另一方面也提示膿毒癥的發生是環境和遺傳因素共同作用的結果。IL-6基因多態性目前涉及到的主要是啟動子-174位點G的變換[19]。Harding等[20]對157名嬰兒研究發現，發展為敗血癥的51例患兒中，IL-6 -174GG基因型占47%，明顯高于對照組未發生敗血癥106例嬰兒此基因型所占比（28%）。

7 神經-內分泌-免疫網絡與膿毒癥

下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸和交感神經系統（SNS）是機體應激反應中重要的抗炎途徑。在多種病理狀態下，如高代謝、免疫麻痹等，HPA軸和SNS持久興奮或功能不足，從而對機體產生不良影響。此外，在膿毒癥狀態下外周血中生長激素及胰高血糖素水平升高對糖代謝產生較大影響，并對胰島素有拮抗作用，導致血糖增高和一定程度的胰島素耐受現象。現有研究已證實，在嚴重應激情況下，甲狀腺激素水平紊亂。研究發現，神經系統可通過遞質影響免疫細胞的生物學功能，而細胞因子和炎性介質也可以刺激中樞系統，促進下丘腦激素釋放，神經系統通過“膽堿能抗炎通路”抑制促炎因子的合成并反饋性監控和調節炎癥過程[21]。找到調控的平衡點是膿毒癥治療的關鍵之一，也是繼續研究的方向。

綜上所述，膿毒癥目前仍是危重患兒死亡的主要原因，其發病機制復雜且動態發展，在治療的過程中臨床醫師常常會面臨許多顧此失彼的矛盾，如何進行取舍有賴于對膿毒癥的發病機制的深度理解，全面掌握研究進展將有助于將研究成果有效地應用于臨床，改善膿毒癥難治的現狀。

[參考文獻]

[1] 劉春峰. 兒童急救醫學研究進展[J]. 中國實用兒科雜志，2011，26（5）：352-356.

[2] 曾利，張傅山，劉玉峰. 兒科血培養病原菌分布及耐藥性分析[J]. 實用兒科臨床雜志，2010，25（16）：1280-1281.

[3] 石佑根. 小兒感染性休克發病機制與治療[J]. 淮海醫藥，2010，28（2）：186-188.

[4] 單小鷗，吳穎，葉璟，等. 溫州地區漢族兒童膿毒癥與Toll樣受體基因多態性[J]. 中華兒科雜志，2010，48（1）：15-18.

[5] Ley K，Laudanna C，Cybulsky MI，et al. Getting to the site of inflammation： the leukocyte adhesion cascade updated[J]. Nat Rev Immunol，2007，7（9）：678-689.

[6] 蔡露良，向偉，謝耀琦，等. 膿毒癥兒童白細胞介素18基因啟動子多態性研究[J]. 中華兒科雜志，2010，48（1）：9-14.

[7] 趙勛懂，葛許華，蔡愛東，等. T細胞亞群選擇性缺失對小兒膿毒癥發生發展的影響[J]. 實用兒科臨床雜志，2010，25（18）：1386-1388.

[8] 俞森洋. 嚴重膿毒癥和膿毒性休克的治療新進展[J]. 臨床肺科雜志，2009，14（4）：427-429.

[9] 趙光舉，盧中秋. 膿毒癥內皮細胞損傷與微循環障礙[J]. 臨床急診雜志，2012，13（1）：8-13.endprint

[10] Ait-Oufella H，Maury E，Lehoux S，et al. The endothelium： physiological functions and role in microcirculatory failure during severe sepsis[J]. Intensive Care Med，2010，36（8）：1286-1298.

[11] Toh CH，Hoots WK. The scoring system of the Scientific and Standardisation Committee on Disseminated Intravascular Coagulation of the International Society on Thrombosis and Haemostasis： A 5-year overview[J]. J Thromb Haemost，2007，5（3）：604-606.

[12] 何顏霞. 膿毒癥凝血功能紊亂與抗凝治療進展[J]. 中國實用兒科雜志，2011，26（12）：914-916.

[13] 桂永浩. 小兒內科高級教程[M]. 北京：人民軍醫出版社，2012：731-734.

[14] Bayir H，Kagan VE. Bench-to-bedside review： Mitochondrial injury， oxidative stress and apoptosis--there is nothing more practical than a good theory[J]. Crit Care，2008，12（1）：206.

[15] Bateman SL，Seed PC. Procession to pediatric bacteremia and sepsis： covert operations and failures in diplomacy[J]. Pediatrics，2010，126（1）：137-150.

[16] Tsujimoto H，Ono S，Mochizuki H. Role of translocation of pathogen-associated molecular patterns in sepsis[J]. Dig Surg，2009，26（2）：100-109.

[17] Heper Y，Akalin EH，Mistik R，et al. Evaluation of serum C-reactive protein， procalcitonin， tumor necrosis factor alpha， and interleukin-10 levels as diagnostic and prognosstic parameters in patients with community-acquired sepsis， severe sepsis， and septic shock[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2006，25（8）：481-491.

[18] 楊孟選，馮凱，張紅星，等. 白細胞介素6基因多態性與河南地區漢族人群膿毒癥的關系[J]. 解放軍醫學雜志，2011，36（1）：71-72.

[19] 張瑋玨，劉宇，周榮斌. 膿毒癥與基因多態性相關性研究現狀[J]. 臨床急診雜志，2010，11（2）：125-128.

[20] Harding D，Dhamrait S，Millar A，et al. Is interleukin-6 -174 genotype associated with the development of septicemia in preterm infants[J]. Pediatrics，2003，112（4）：800-803.

[21] 李鋼，趙金鋒，王凱誠，等. 參附注射液對實驗性膿毒癥大鼠部分神經內分泌免疫因子的影響[J]. 中國中西醫結合外科雜志，2011，17（2）：185-189.

（收稿日期：2014-01-07）endprint