甲磺酸α－二氫麥角隱亭及甲磺酸溴隱亭治療高催乳素血癥的療效和副作用的比較

陳麗華，郁琦，梁桂玲，洪紅，張桂萍

（1．廣西欽州市第二人民醫院婦產科，欽州 535000；2．中國醫學科學院，北京協和醫學院，北京協和醫學院婦產科，北京 100730）

高催乳素血癥是指血清中催乳素（PRL）水平持續超過正常范圍時的一種病理狀態［1］。通常稱之為“閉經溢乳綜合征”［2］，是女性閉經、不孕和溢乳以及男性性欲減退和陽萎的常見原因［3］。其病因多種多樣，臨床表現多為月經問題（如月經稀發、月經量少、閉經），同時伴有不育、溢乳和多毛等。目前，在我們的臨床工作中，高催乳素血癥治療多采用口服溴隱亭，但在使用溴隱亭治療的過程中，出現很多的藥物副反應，且較多的患者反應程度重，輕者惡心和頭暈，重者出現嘔吐、腹瀉和體位性低血壓等癥狀，致使治療依從性較差，部分患者甚至因此終止治療，導致延誤病情。因此，尋找一種療效高、副反應少的治療藥物成為現在臨床上的一個熱點，且有很大的發展空間。

資料和方法

一、一般資料

1．研究對象：收集2010年3月至2012年6月間因月經紊亂、不育、溢乳等不同癥狀在我院婦產科門診就診的患者96例。全部病例經檢查排除多囊卵巢綜合征（PCOS）或甲狀腺、腎上腺等內分泌疾病及藥物因素引起的疾病；排除妊娠期及哺乳期患者；肝腎功能正常［4］。均知情并同意接受本治療方案。

2．診斷標準：測定血清PRL≥240nmol／L，且復查2次以上的患者，診斷為高催乳素血癥。采血要求：空腹，上午9～11點，靜坐1h之后。檢測方法為化學發光酶免疫法。

3．分組：按其診治先后，單雙隨機分成觀察組、對照組各48例。觀察組口服甲磺酸α－二氫麥角隱亭片（多帕藥業，意大利）治療，對照組口服甲磺酸溴隱亭（吉瑞大藥廠，匈牙利）治療。

二、臨床癥狀

兩組患者的基本資料見表1，月經異常者表現以繼發性閉經或月經稀發為主。觀察組（A組）平均年齡（28．0±3．5）歲（22～40歲），對照組（B組）平均年齡（27．0±4．0）歲（24～40歲），兩組患者年齡無統計學差異（P＞0．05）。

A組43例血清PRL值240～880nmol／L，5例PRL值≥880nmol／L；B組42例血清 PRL 值240～880nmol／L，6例PRL值≥880nmol／L。PRL值≥380nmol／L的全部病例作垂體蝶鞍部核磁共振（MRI）增強掃描，發現正常蝶鞍75例（78．13%），垂體腺瘤21例（21．86%）：A組正常蝶鞍（功能性）37例，7例垂體微腺瘤，4例大腺瘤；B組正常蝶鞍（功能性）38例，4例垂體微腺瘤，6例大腺瘤。

三、用藥方法與劑量

觀察組患者口服甲磺酸α－二氫麥角隱亭片，每次5mg，2次／d，于餐中口服，使用3～5d后無明顯不良反應則增加5mg，如此類推，直到增加到治療劑量。連服3～6個月；對照組患者口服甲磺酸溴隱亭，每次1．25mg，2次／d，餐中口服，使用一周后無明顯不良反應時增至每次2．5mg，2次／d，再繼續使用一周后無明顯不良反應時增至每次2．5mg，3次／d，連服3～6個月。兩組患者用藥后每月測血清PRL值，直到其降至正常范圍后仍持續用藥3個月，再逐漸減量到維持量：觀察組每天以甲磺酸α－二氫麥角隱亭2．5～5．0mg，對照組以溴隱亭1．25～2．5mg維持。

四、觀察指標

1．療效評估：（1）月經恢復情況：觀察和記錄治療后月經恢復時間；（2）乳房泌乳情況：觀察和記錄治療后泌乳量、停止泌乳的時間；（3）血清PRL水平：記錄治療后血清PRL水平降低情況。

2．藥物副作用：觀察和記錄治療后出現頭暈、惡心、嘔吐等發生情況及患者的耐受情況。

五、統計學方法

使用SPSS 19．0統計軟件對各項資料進行統計分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗。計數資料采用χ2檢驗，P＜0．05為差異有統計學意義。

結 果

治療前兩組患者共96例，兩組患者的基礎情況指標比較無統計學差異（P＞0．05）（表1）。

一、治療過程中PRL的下降情況

兩組治療后PRL水平均呈下降趨勢，其下降程度相似，觀察組下降稍快一些，但兩組間無統計學差異（P＜0．05）（表2）。

表1 兩組患者治療前臨床表現［n（%）， ±s］

表1 兩組患者治療前臨床表現［n（%）， ±s］

注：兩組比較，P 均＞0．05

組 別 n 年齡（歲） PRL（nmol／L） 月經異常 正常月經 溢乳 垂體腺瘤觀察組 48 28．0±3．5 786±39 45（93．8） 3（6．3） 43（89．6） 12（25．0）對照組 48 27．0±4．0 795±35 43（89．5） 5（10．4） 44（91．7） 10（20．8）

表2 治療過程中PRL（nmol／L）的下降情況（ ±s）

表2 治療過程中PRL（nmol／L）的下降情況（ ±s）

組 別 n 治療前 療后30d 療后60d療后90d觀察組48 786±39 210±27 180±25 106±20對照組48 786±35 225±30 195±21 110±18

二、兩組患者用藥后總體效果比較

用藥后30、60、90、120、150和180d六個觀察時段的主要觀察指標，如月經恢復情況、泌乳癥狀消失情況、血清PRL下降至正常的情況及所占總觀察人數的百分比兩組均無顯著差異（各觀察點P均＞0．05）（表3）。

三、兩組副作用發生情況

對照組有5例因嚴重副作用停藥，改用甲磺酸α－二氫麥角隱亭治療；全部入組的患者無中途退出。用藥后30d及120d兩組藥物的副作用比較見表4。觀察組（甲磺酸α－二氫麥角隱亭組）藥物副作用較對照組（甲磺酸溴隱亭組）發生例數少且程度輕（P＜0．01）（表4、表5）。

表3 兩組用藥后各項觀察時段的指標變化及療效［n（%）］

表4 兩組患者用藥后30d及120d時藥物副作用比較［n（%）］

表5 兩組患者用藥后嚴重藥物副作用比較［n（%）］

討 論

PRL是腺垂體分泌的一種多肽蛋白激素，受垂體和下丘腦雙重調節。高催乳素血癥是一種下丘腦－垂體－卵巢軸功能失調性疾病，多種原因均可引發此病癥。病因可歸納為四大類：生理性、病理性、藥理性和特發性。生理性高催乳素血癥是由于妊娠、哺乳和應激狀態下出現的血清中PRL升高；病理性高催乳素血癥是由于機體的疾病如垂體催乳素腺瘤、原發性或繼發性甲狀腺功能減退、慢性腎功能減退或肝硬化、肝性腦病等引起的血清PRL升高；藥理性高催乳素血癥考慮是由于口服激素類藥物如避孕藥及雌激素引起血清PRL升高；特發性高催乳素血癥為非生理性而又無法找到病理性原因的高催乳素血癥，可能出于非應激和非藥物的原因。理論上講，所謂的特發性高催乳素血癥極少，只是限于目前的檢查手段而無法查明原因，少數的特發性高催乳素血癥患者經過仔細檢查和追蹤，可發現有微小的微腺瘤。

正常情況下，下丘腦通過分泌多巴胺對垂體催乳素分泌細胞產生PRL起到抑制作用，而下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素、5-羥色胺等則可刺激PRL分泌。任何破壞上述平衡的因素可引起高催乳素血癥［5］。

對PRL值≥380nmol／L的全部病例作垂體蝶鞍部核磁共振（MRI）加增強掃描，可排除潛隱性垂體微腺瘤的可能。因考慮到本地區患者經濟等條件所限，本研究中輕度PRL升高暫未行垂體蝶鞍部MRI增強掃描。據入組患者的激素檢查及MRI檢查的結果分析，本次試驗的入組患者的催乳素血癥病因主要考慮為特發性催乳素血癥，少數有垂體瘤。本研究的主要目的是為了評估兩種藥物降低PRL的效果和副反應發生情況，故排除生理性和非垂體性高催乳素血癥病因后，不同垂體腺瘤對本研究結果的影響不大。

甑璟然等［6］報道，用馬爾科夫概率決策模型來比較手術和藥物治療垂體泌乳素腺瘤的成本與效果，垂體泌乳素微腺瘤的患者經手術治療，可達到與藥物治療相同的效果，且費用相當，而大腺瘤的患者手術治療比藥物治療效果差、費用較高，且手術治療常有甲狀腺功能減低、垂體性閉經等并發癥。根據循證醫學證據和衛生經濟學研究結果，從而提出一共識：對有生育要求的患者，首選多巴胺激動劑治療，對多巴胺受體激動劑治療不敏感者才采用手術治療。所以本次試驗選擇藥物治療作為治療措施。

治療高催乳素血癥的藥物有溴隱亭、培高利特、卡麥角林及克瑞帕（甲磺酸α－二氫麥角隱亭）等。2006年歐洲神經病學聯盟指南：麥角衍生物在帕金森氏病患者長期使用后，發現了嚴重的多瓣膜性心臟病變、縮窄性心包炎和胸膜肺纖維化，其報道中提示使用后可能出現縮窄性心包炎的藥物有卡麥角林、培高利特、溴隱亭。因為兩項新的研究結果表明，培高利特對心臟瓣膜有嚴重損傷，培高利特2007年于撤市，從側面提示了使用該類藥物的風險。卡麥角林是麥角生物堿衍生物，具有長效多巴胺受體激動劑作用，對垂體催乳素細胞多巴胺受體有高度的選擇性和親和力。它的半衰期約65h，故1～2周服用1次，每次服用0．25～0．5mg，一旦控制PRL的分泌，可減少卡麥角林的用量。不良反應主要有惡心、體位性低血壓等，服藥2～3周后常可自動消失，無須停藥。此藥對妊娠是否安全尚無定論，所以目前不作為臨床治療高泌乳素血癥的一線用藥［7］。甲磺酸溴隱亭是一種人工合成的麥角堿衍生物，是目前治療高催乳素血癥及垂體腫瘤的有效和安全的藥物。甲磺酸溴隱亭的主要作用是激動多巴胺受體，同時作用于D1和D2受體，抑制PRL合成和分泌，使瘤體縮小，泌乳停止，恢復正常排卵及月經周期。目前甲磺酸溴隱亭已廣泛用于臨床［8］。但由于甲磺酸溴隱亭同時作用于多巴胺D1和D2受體，可出現很多的藥物副反應，輕者出現惡心、頭暈，重者出現嘔吐、腹瀉、體位性低血壓等癥狀，致使患者的治療依從性較差，部分患者因此終止治療而延誤病情，導致病情繼續加重。

甲磺酸α－二氫麥角隱亭是選擇性多巴胺D2受體激動劑，它的副作用雖然也主要有惡心、嘔吐、消化不良、便秘及體位性低血壓等。但由于高選擇性，因而反應的程度輕，多數患者在服藥2～3周后常可自行消失而無需停藥，患者的依從性好。與甲磺酸溴隱亭相比，甲磺酸α－二氫麥角隱亭治療效果相當但副作用更少、更輕。綜合上述藥物藥理及臨床實踐，楊冬梓［9］認為，高度選擇性的多巴胺D2受體激動劑，如克瑞帕、卡麥角林可為溴隱亭的換代藥物，抑制PRL的作用更強大而副作用相對更少，作用時間更長。對于有溴隱亭抵抗（15mg／d溴隱亭效果不滿意）或不耐受溴隱亭治療的泌乳素腺瘤患者，改用這些新型多巴胺激動劑仍有50%以上患者有效。因卡麥角林半衰期長，不利于有妊娠要求的婦女的使用，而克瑞帕（甲磺酸α－二氫麥角隱亭）的半衰期短，避開了這一不足。另外，有資料提示，高催乳素血癥伴不孕者常對其他誘發排卵劑無良好反應［10］，宜首先應用甲磺酸溴隱亭。從我們的研究結果可以發現，甲磺酸α－二氫麥角隱亭有很多優勢，降PRL的治療效果好、藥物副作用少。但目前甲磺酸α－二氫麥角隱亭并不是高催乳素血癥治療的一線藥物，尚缺乏此藥對妊娠是否安全的可靠資料，故目前暫不建議使用于妊娠期婦女，尚需臨床進一步觀察［11］。在我們的研究中有2例患者用藥后妊娠，最后因計劃外妊娠，行人工流產術終止。但對于甲磺酸溴隱亭反應重且無生育要求的患者，可優先考慮使用甲磺酸α－二氫麥角隱亭。

［1］ 葛秦生，田秦杰 ．實用女性生殖內分泌學［M］，第1版 ．北京：人民衛生出版社，2008：165-169．

［2］ 曹澤毅 主編 ．中華婦產科臨床版［M］．第1版 ．北京：人民衛生出版社，2010：495-496，2442-2447．

［3］ Serri O，Chick CL，Ur E，et al．Diagnosis and management of hyperprolactinemia［J］．CMAJ，2003，169：575-581．

［4］ 樂杰 主編 ．婦產科學［M］．第6版 ．北京：人民衛生出版社，2003：352-353．

［5］ 廖金蘭 ．女性高催乳素血癥102例臨床分析［J］．河北醫學，2005，11：693-696．

［6］ 甄璟然，郁琦，張毓輝，等 ．手術及藥物治療垂體催乳素腺瘤的成本效果分析［J］．中華婦產科雜志，2008，43：257-261．

［7］ 付麗萍 ．女性高催乳素血癥的診治進展［J］．中國婦幼保健，2011，29：4630-4632

［8］ 周紅 ．溴隱亭治療女性高催乳素血癥并不育46例分析［J］．中國現代醫生，2007，45：22-23．

［9］ 楊冬梓 ．高催乳素血癥與閉經［J］．中國實用婦科與產科雜志，2008，12：893-895．

［10］ 邵敬於 主編 ．人類誘發排卵［M］．第1版 ．上海：復旦大學出版社，2006：41-42．

［11］ 林金芳 ．女性高催乳素血癥診治的共識、爭議及循證研究方向［J］．上海醫學，2008，31：81-82．