PCOS患者體外受精周期促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑長方案和拮抗劑方案的臨床結(jié)局比較

鄒琴燕，李紅，王瑋

（蘇州市立醫(yī)院生殖與遺傳中心，蘇州 215002）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種復(fù)雜的內(nèi)分泌及代謝紊亂性疾病。很多PCOS患者可能由于合并其他不孕的因素，或者促排卵超過6個(gè)月仍未受孕（可能不明原因不孕），而求助于體外受精－胚胎移植（IVF-ET），盡管IVF-ET并不是PCOS的一線治療方法。對于PCOS患者IVF時(shí)如何才能獲得高質(zhì)量的卵母細(xì)胞及減少卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的發(fā)生，是提高患者IVF成功率及安全性的關(guān)鍵，也是目前我們面臨的難題。本研究旨在比較PCOS患者采用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）長方案促排卵和促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-ant）方案促排卵對IVF-ET周期臨床結(jié)局的影響。

一、材料與方法

1．研究對象：回顧性分析2010年6月至2013年6月在我院生殖中心行IVF的PCOS患者（包括合并男方因素及輸卵管因素的患者），排除染色體異常、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜息肉及宮腔粘連等患者。PCOS診斷參考2003年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)，即符合以下3項(xiàng)中的2項(xiàng)：（1）稀發(fā)排卵或無排卵；（2）高雄激素血癥或有高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)，如多毛、痤瘡等；（3）卵巢多囊樣改變。同時(shí)排除其他引起高雄激素血癥的疾病如庫欣綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生等。患者按促排卵方案分為兩組：Gn-RH-a長方案組（長方案組）和 GnRH-ant方案組（拮抗劑組）。

2．治療方案：所有PCOS患者在IVF前均經(jīng)達(dá)英-35預(yù)處理3個(gè)周期。長方案組在第3周期達(dá)英－35月經(jīng)第18天時(shí)予GnRH-a（曲普瑞林，達(dá)菲林，法國益普生）每天早上皮下注射0．05mg，共15d，達(dá)到降調(diào)效果（血清E2≤184pmol／L，F(xiàn)SH≤5U／L，LH≤5U／L）時(shí)，開始啟動(dòng)促排卵。根據(jù)患者年齡、體重、PCOS嚴(yán)重程度予促性腺激素（重組FSH，果納芬，默克雪蘭諾）每天112．5～150U啟動(dòng)促排卵，4d后根據(jù)血E2水平及超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育情況進(jìn)行調(diào)整FSH劑量。當(dāng)優(yōu)勢卵泡直徑≥18mm者超過3個(gè)時(shí)予皮下注射HCG（艾澤，默克雪蘭諾）250μg誘導(dǎo)排卵，34～36h后取卵。拮抗劑組在達(dá)英-35預(yù)處理3周期后，月經(jīng)第2或第3天開始啟動(dòng)促排卵，調(diào)整FSH劑量方法同長方案，在優(yōu)勢卵泡直徑≥14mm時(shí)予思則凱（默克雪蘭諾，德國）皮下注射，每天早上0．25mg，直至優(yōu)勢卵泡直徑≥18mm者超過3個(gè)時(shí)，予皮下注射達(dá)菲林0．2mg誘導(dǎo)排卵，34～36h后取卵。如無OHSS發(fā)生，予取卵后第3天進(jìn)行新鮮胚胎移植，否則胚胎全部冷凍，擇期行冷凍胚胎移植。

3．統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS11．0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s），采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、結(jié)果

1．兩組患者一般資料比較：兩組患者的年齡、不孕年限、基礎(chǔ)卵泡刺激素（FSH）、基礎(chǔ)促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）、抗苗勒激素（AMH），均無顯著差異（P＞0．05）。體重指數(shù)（BMI）拮抗劑組高于長方案組（P＜0．01）（表1）。

2．兩組患者促排卵情況比較：兩組患者超促排卵的促性腺激素（Gn）天數(shù)、Gn用量、HCG日E2及獲卵數(shù)均無顯著差異（P＞0．05），拮抗劑組受精率顯著低于長方案組（P＜0．05）（表2）。

3．兩組患者臨床結(jié)局比較：兩組患者間的胚胎種植率、臨床妊娠率均無顯著差異（P＞0．05），拮抗劑組生化妊娠率、因OHSS風(fēng)險(xiǎn)全胚冷凍率、重度OHSS發(fā)生率均顯著低于長方案組（P＜0．01）。另外，長方案組有1例宮外孕。長方案及拮抗劑方案中其余未予新鮮胚胎移植而行全胚冷凍者，原因有盆腔炎急性發(fā)作、取卵時(shí)穿過宮腔、子宮內(nèi)膜不滿意以及無可移植胚胎等（表3）。

表1 兩組間一般資料比較（±s）

表1 兩組間一般資料比較（±s）

注：與長方案組比較，＊P＜0．01

組 別 周期數(shù)（n）年齡（歲）不孕年限（年）BMI（kg／m2）基礎(chǔ)FSH（U／L）基礎(chǔ)LH（U／L）基礎(chǔ)E2（pmol／L）T（nmol／L）AMH（ng／ml）長方案組 200 29．14±2．87 4．38±2．48 22．97±3．40 7．01±1．69 7．21±4．84 140．70±56．48 1．77±0．31 7．10±4．54拮抗劑組 70 29．41±3．19 4．71±2．30 24．45±3．89＊7．24±1．64 6．95±4．52 132．41±59．49 1．63±0．627．29±4．76

表2 兩組患者促排卵情況比較

表3 兩組患者臨床結(jié)局比較

三、討論

PCOS是婦科內(nèi)分泌疑難病之一，存在排卵障礙。患者在門診經(jīng)過減肥、達(dá)英-35預(yù)處理、多次反復(fù)促排卵以及腹腔鏡卵巢打孔、宮腔內(nèi)人工受精后未能懷孕或合并其他不孕因素，最終不得不選擇IVF-ET獲得妊娠。用于IVF的促排卵方案多種多樣，目的是為了獲取適當(dāng)數(shù)目的成熟卵母細(xì)胞，且不引起OHSS。而OHSS是PCOS患者特有的問題，因?yàn)樗齻儽嚷殉舱Ｕ邔ν庠葱源碳じ舾校?］。

在GnRH-ant上市之前，對于PCOS患者，最常用的促排卵方案為GnRH-a長方案，長方案時(shí)GnRH-a進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)能有效控制內(nèi)源性LH產(chǎn)生，迅速抑制LH峰，能使多個(gè)卵泡快速和同步化發(fā)育，導(dǎo)致雌二醇迅速上升，容易發(fā)生OHSS。近年來，隨著促性腺激素（Gn）和GnRH-ant的聯(lián)合應(yīng)用，為多囊樣卵巢和PCOS患者帶來了希望，GnRH-ant在卵泡發(fā)育過程中用藥時(shí)間短、通常只需要4～5d，用量較少，不存在“flare-up”，而激動(dòng)劑至少需要21d甚至更長。GnRH-ant不激活GnRH受體，在數(shù)小時(shí)內(nèi)即可抑制Gn的分泌，并且抑制LH 分泌程度高于 FSH。GnRH-ant方案與GnRH-a長方案相比，成功率沒有明顯差異，可以縮短Gn的用藥時(shí)間和用量，降低患者費(fèi)用，減少OHSS發(fā)生率［2，3］。使用 GnRH-ant的IVF 周 期，可用GaRH-a誘導(dǎo)LH峰，激發(fā)卵子成熟和排卵，這也降低了發(fā)生OHSS的風(fēng)險(xiǎn)，而長方案患者不能采用GaRH-a誘發(fā)排卵，只能用 HCG誘發(fā)排卵。Itslovitz-Eldor等［4］證明拮抗劑方案時(shí)在 GnRH-a使用后LH濃度急劇升高，LH峰在注射后4h出現(xiàn)，而誘發(fā)的LH峰模式與自然周期觀察到的LH峰一樣。與HCG誘發(fā)排卵相比，GnRH-a誘發(fā)LH峰后的取卵數(shù)、MⅡ期卵母細(xì)胞比例、受精率、高質(zhì)量胚胎數(shù)和著床率相近，OHSS發(fā)生率更低［5］。最近一項(xiàng)綜述提示，GnRH-ant方案治療組OHSS的發(fā)生率有下降趨勢［6］。歐洲一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)報(bào)道，接受IVF-ET的260例PCOS患者使用GnRH-a長方案及GnGH-ant獲得相似的持續(xù)妊娠率（50．9%vs．47．3%），且顯著降低了 OHSS的發(fā)生率［7］。在本回顧性研究中，PCOS患者拮抗劑組的Gn天數(shù)、Gn用量比長方案組有上升趨勢，但沒有顯著性差異，可能與拮抗劑組PCOS患者的BMI較高有關(guān)。近期劉海鵬等［8］研究發(fā)現(xiàn)患者Gn用量及促排卵天數(shù)隨BMI的增加而增加，這一點(diǎn)與本研究基本相符。拮抗劑組采用GnRH-a扳機(jī)，拮抗劑組的重度OHSS發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于長方案組，同時(shí)因?yàn)镺HSS風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致全部胚胎冷凍率也大大低于長方案組。

另有研究表明GnRH-ant方案的臨床妊娠率與GnRH-a長方案相比要低5%，可能與GnRH-ant方案獲卵數(shù)少，優(yōu)質(zhì)胚胎率低有關(guān)［9］。Al-Inany等［10］發(fā)現(xiàn)，在卵巢功能正常的IVF患者，長方案和拮抗劑相比，使用拮抗劑組的臨床妊娠率顯著低于長方案組，而預(yù)防早發(fā)LH峰和重度OHSS方面沒有顯著性差異，可能與拮抗劑對子宮內(nèi)膜的影響所致。Kolibianakis等［11］發(fā)現(xiàn)使用拮抗劑方案，取卵時(shí)子宮內(nèi)膜的成熟度比預(yù)期的內(nèi)膜時(shí)相提前大約2．5d。在歐洲的研究發(fā)現(xiàn)，如果在具有拮抗劑應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的生殖中心，兩組妊娠率無顯著差異，而在經(jīng)驗(yàn)不足的中心，則妊娠率有極大差異［12］。在本研究中，長方案組的受精率較拮抗劑組明顯升高，有顯著差異；獲卵數(shù)及臨床妊娠率也是長方案組有升高的趨勢，這可能和拮抗劑組肥胖的患者居多，也可能與選擇病人入組時(shí)隨機(jī)性較差，拮抗劑組多為存在嚴(yán)重生育障礙的PCOS患者。還有可能與本中心運(yùn)用拮抗劑經(jīng)驗(yàn)不足有關(guān)。

對于PCOS患者，從安全性角度考慮，應(yīng)用拮抗劑方案促排卵可以大大降低OHSS的發(fā)生率，而在提高受精率、胚胎種植率、臨床妊娠率等方面無明顯優(yōu)勢。對于肥胖、以往卵巢高反應(yīng)或低反應(yīng)的PCOS患者可優(yōu)先選擇拮抗劑方案。

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