復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)高危因素分析

黃良苗，金松

（1.文昌市慶齡婦幼保健院婦產(chǎn)科，海南 文昌 571300；2.海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，海南 海口 570102）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)高危因素分析

黃良苗1，金松2

（1.文昌市慶齡婦幼保健院婦產(chǎn)科，海南 文昌 571300；2.海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，海南 海口 570102）

目的探討復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的相關(guān)高危因素。方法收集388例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的臨床資料，統(tǒng)計分析相關(guān)數(shù)據(jù)。結(jié)果388例患者中高齡組(＞35歲)患者76例，適齡組(＜35歲)患者312例，高齡組患者和適齡組累計高危因素構(gòu)成比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但高齡組患者內(nèi)分泌異常和胚胎染色體異常的發(fā)生率分別為19.7%和36.8%，均較適齡組的9.2%和20.8%明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因應(yīng)多方面考慮，尋找相關(guān)的高危因素，制定個體化治療方案，對高齡組患者尤其要重視內(nèi)分泌和胚胎染色體方面的診治，其對改善妊娠結(jié)局具有重要的作用。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；高危因素；內(nèi)分泌異常；胚胎染色體異常

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(Recurrent spontaneous abortion，RSA)是指同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次及3次以上的自然流產(chǎn)[1]。雖然復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的定義為連續(xù)3次或3次以上，但是大多數(shù)專家認為連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應(yīng)重視并予評估，因為其再次流產(chǎn)的風(fēng)險與3次者相近。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因復(fù)雜，早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)常見原因為胚胎染色體異常、免疫功能異常、黃體功能不全、甲狀腺功能低下等；晚期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)常見原因為子宮解剖異常、自身免疫異常、血栓前狀態(tài)等。感染因素亦占相當(dāng)重要的地位，包括弓形蟲、B族鏈球菌、巨細胞病毒、單純性皰疹病毒、細小病毒B19、衣原體、支原體(解脲支原體)、梅毒螺旋體以及細菌性陰道病等。本文對近年來在我院就診的388例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的臨床資料進行總結(jié)，報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2010年6月至2013年5月在我院就診的388例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，年齡19～42歲，其中有2次自然流產(chǎn)者245例，平均(24.43±4.45)歲；有3次自然流產(chǎn)者93例，平均(31.48±4.33)歲；有4次或4次以上自然流產(chǎn)者50例，平均(37.38±4.40)歲。388例患者共發(fā)生自然流產(chǎn)892次，且815次流產(chǎn)發(fā)生于妊娠12周內(nèi)，77次發(fā)生于12～20周。高齡組患者(＞35歲)76例，適齡組患者(＜35歲)312例。

1.2 高危因素分類及檢查結(jié)果判斷(1)解剖因素：常規(guī)B超檢查，必要時進一步宮腔鏡或?qū)m腹腔鏡聯(lián)合檢查顯示子宮畸形、宮腔粘連或?qū)m頸機能不全；(2)內(nèi)分泌因素：黃體功能不足、多囊卵巢綜合征(PCOS)、高泌乳素血癥、甲狀腺疾病、糖尿病；(3)遺傳因素：夫婦染色體異常、胚胎染色體畸變；(4)感染因素：支原體(CT)、衣原體(UU)、細菌性陰道炎(BV)、假絲酵母菌、滴蟲；(5)免疫因素：自身免疫異常、同種異體免疫異常。各項實驗室檢查結(jié)果均參考標(biāo)準(zhǔn)值范圍，在范圍以外則視為異常。

1.3 病史采集及體格檢查詳細詢問患者病史，特別是雙方家族史及早孕期感染史、用藥史及毒物接觸史，并進行常規(guī)體格檢查。

1.4 相關(guān)輔助檢查女方需行以下相關(guān)檢查：盆腔彩超檢查，必要時行進一步宮腔鏡檢查，了解子宮腔形態(tài)及宮頸內(nèi)口松弛度；外周血染色體檢查；甲狀腺功能[游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、血清促甲狀腺素(TSH)、性激素六項(月經(jīng)周期第3天查卵巢刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、睪酮(T)、催乳素(PRL)，黃體中期查孕酮(P)]；糖尿病檢查[空腹血糖、胰島素(INS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)]；自身免疫抗體[抗核抗體(ANA)、抗卵巢抗體(AOA)、抗精子抗體(ASA)、抗子宮內(nèi)膜抗體(AEA)]、同種免疫檢查(封閉抗體、CD19+或CD56+細胞比例)；TORCH檢查、宮頸/陰道分泌物檢查UU、CT、BV、假絲酵母菌、滴蟲等。患者丈夫行精液常規(guī)檢查。

1.5 絨毛染色體核型分析確定胚胎停止發(fā)育后向患者及家屬交待病情，簽署同意書。清宮術(shù)中將絨毛吸入無菌吸管中，取出絨毛組織無菌生理鹽水漂洗后送實驗室。后續(xù)操作均需無菌操作。在顯微鏡下挑取優(yōu)質(zhì)絨毛組織15～30 mg，剪成糊狀，加入絨毛處理試劑(含0.25%胰酶及90 U/ml膠原酶)1.5 ml，37℃水浴，適時終止消化，1 000 r/min離心10 min，棄消化液，磷酸鹽緩沖液(PBS)充分洗滌細胞，再次離心收獲細胞。加入8 ml完全培養(yǎng)基，混勻，等分成兩瓶(25 cm2)，置37℃、5%CO2培養(yǎng)箱中靜置培養(yǎng)3～4 d。倒置顯微鏡下觀察細胞是否貼壁及生長狀況，鏡下見片狀或島狀梭長形細胞貼壁時可更換新鮮培養(yǎng)液4 ml，繼續(xù)培養(yǎng)至8～10個克隆，即可收獲。參照收獲羊水的方法收獲絨毛染色體，G顯帶并進行核型分析。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計分析，各組高危因素分析采用χ2檢驗，以P＜0.05視為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 累計高危因素構(gòu)成比高齡組和適齡組患者均至少有一種以上高危因素，兩組患者中有兩種高危因素的患者比例最高，有四種高危因素的患者極少，兩組的累計高危因素構(gòu)成比比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 個體累計高危因素在高齡組和適齡組的分布情況[例（%）]

2.2 高齡組和適齡組復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的獨立高危因素比較兩組患者的檢查項目中內(nèi)分泌異常、絨毛染色體畸變兩種高危因素比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，而其他檢查項目異常的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。內(nèi)分泌異常中高齡組患者以黃體功能不足(占45.6%)最多見，而適齡組患者則以PCOS(占36.1%)最多見。而高齡組和適齡組患者中，絨毛染色體畸變均以常染色體三體(15、16、22三體)最多見。

表2 兩組復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的獨立高危因素比較[例（%）]

3 討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是產(chǎn)科中的一種常見病，它直接影響不育夫婦特別是無活產(chǎn)史不育夫婦的生育質(zhì)量問題，近年來，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生率呈現(xiàn)上升趨勢。在這些患者中年齡大于35歲的女性是相對特殊的人群，因為隨著年齡的增加女性妊娠丟失的風(fēng)險增加[2]。本文分析了復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的相關(guān)高危因素，并將患者分為高齡組和適齡組兩組，分別分析兩組患者的高危因素并比較兩者的差別。

從本文結(jié)果看，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者多數(shù)有多種高危因素存在，而非單一因素所致。而高齡組患者與適齡組患者相比較，胚胎染色體異常及內(nèi)分泌異常等高危因素的比例明顯增加。在高齡組患者中染色體畸變的比例占36.8%，而在適齡組患者中染色體畸變的比例占20.8%，可見在高齡組患者中染色體畸變的幾率大大增加。本文發(fā)現(xiàn)染色體畸變的主要類型是常染色體三體，其中最常見的是15、16、22三體。對于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，特別是高齡組復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者很有必要進行胚胎的染色體檢查，以明確流產(chǎn)的原因[3-4]。當(dāng)患者有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的其他病因時，如抗磷脂綜合征和遺傳性血栓形成傾向，胎兒也可發(fā)生染色體異常，因此積極治療其他病因，對于減少染色體畸形的發(fā)生，也非常重要[5]。

胚胎著床及其繼續(xù)發(fā)育依賴于內(nèi)分泌系統(tǒng)相互協(xié)調(diào)，多種女性內(nèi)分泌功能異常均可導(dǎo)致流產(chǎn)，主要有黃體功能不全、多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能減退、糖尿病血糖控制不良等。本研究結(jié)果顯示，與適齡組患者相比，高齡組患者中內(nèi)分泌異常特別是黃體功能不全患者的比例明顯升高，提示卵巢功能在35歲以后發(fā)生明顯下降。文獻報道，年齡較大、有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病史的婦女，黃體功能不全的發(fā)生率高達35%～50%，35%～40%的不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的致病因素是黃體功能不全或黃體期缺陷[6]。因此，對于高齡的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，需注意健全黃體功能治療。

總之，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與多種因素相關(guān)，多數(shù)患者同時有兩種或兩種以上高危因素。高齡組復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者與適齡組患者相比，病因有許多共同之處，但仍有一些特點，主要是胚胎染色體異常和黃體功能不全的比例明顯增加。因此，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因應(yīng)多方面考慮，尋找相關(guān)的高危因素，實行個體化治療，對高齡組患者尤其要重視，以期達到滿意的效果。而適齡組患者則需積極治療，盡量幫助患者在35歲之前成功生育。

[1]謝幸,茍文麗.婦產(chǎn)科學(xué)[M].8版.北京:人民衛(wèi)生出版社, 2013:49.

[2]The Practice Committee of the American Society for Reproductive. Aging and infertility in women[J].Fertil Steril,2006,86(Suppl 1): 248-252.

[3]Branch DW,Gibson M,Silver RM.Clinical practice.Recurrent miscarriage[J].N Engl J Med,2010,363(18):1740-1747.

[4]Stephenson MD,Awartani KA,Robinson WP.Cytogenetic analysis of miscarriages from couples with recurrent miscarriage:a case-control study[J].Hum Reprod,2002,17(2):446-451.

[5]Carp HJ.Recurrent miscarriage:genetic factors and assessment of the embryo[J].Isr MedAssoc J,2008,10(3):229-231.

[6]肖世金,趙愛民.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因?qū)W研究進展[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志,2014,30(1):41-45.

R714.21

B

1003—6350（2014）17—2605—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.17.1019

2014-05-07)

金松。E-mail：huangliangmiao0987@163.com