海南農村347對有中間型或重型地中海貧血遺傳風險夫婦的相關情況調查分析

林向斌，岑居榮，李治親，黃堅福

(1.海南省計劃生育服務中心，海南海口 570203；2.海南省萬寧市計劃生育服務站，海南萬寧 571500)

·調查研究·

海南農村347對有中間型或重型地中海貧血遺傳風險夫婦的相關情況調查分析

林向斌1，岑居榮2，李治親1，黃堅福1

(1.海南省計劃生育服務中心，海南海口 570203；2.海南省萬寧市計劃生育服務站，海南萬寧 571500)

目的了解海南農村地中海貧血夫婦子代遺傳風險及其相關情況，以便做好海南農村夫婦及其家庭優生優育的指導工作。方法采集有地貧遺傳風險的347對夫婦在計劃生育服務機構的地貧篩查指標及基因檢測結果，針對調查對象有關優生優育意識、婚育和家庭等相關情況進行問卷調查。此外，另采集134例非地貧基因攜帶者（簡稱健康組）的數據進行對照。結果347對夫婦均為生育期夫婦，共計694例，其中黎族居多共447例占64.4%；男女早婚例數分別有49例和40例，共計89例占總調查例數的12.8%，文化程度以初中居首為80.4%，優生優育意識歷經孕優檢查宣傳教育后得到提高；83.0%的家庭年均收入低于海南省2012年農村居民人均純收入7 408元的水平，87.5%的地貧家庭為地貧患兒治療費用年均在萬元以上，超過其家庭收入的1/3；其共生育小孩426個，健在394個占92.5%，夭折32個占7.5%(其中26個因地貧病故，占夭折小孩總數的81.2%，夭折年齡多數在2歲左右)；α-地貧、α-地貧復合β-地貧、β-地貧血常規篩查指標隨著基因突變或缺失嚴重程度呈逐漸下降的趨勢，與健康組比較差異有統計學意義。檢測出的α-地貧基因有28種，β-地貧基因有6種，α-地貧復合β-地貧的基因組合有30種。其中以--SEA/αα、-α3.7/αα、-α4.2/αα、βCD41-42(-CTTT)/βN和βIVS-Ⅱ-654(C→T)/βN等居多，其中--SEA/αα占α-地貧基因缺失和突變的32.7%，βCD41-42(-CTTT)/βN占β-地貧突變基因的89.2%。347對地貧夫婦有可能孕育重型地貧子代的夫婦就有143對。結論根據地中海貧血夫婦的攜帶基因，可以有針對性地做好相關的健康教育和指導以及產前基因檢測，預防重癥地貧患兒出生，有利于提高出生人口素質。

地中海貧血夫婦；優生優育；篩查；基因檢測

地中海貧血(以下簡稱為“地貧”)又稱海洋性貧血(Thalassemia)，是由于血紅蛋白的珠蛋白鏈合成障礙或速率降低，血紅蛋白產量減少所引起的一組遺傳性溶血性貧血。其主要包括由于α珠蛋白鏈合成減缺的稱為α-地貧和由于β-珠蛋白鏈合成減缺的稱為β-地貧兩種類型。根據α、β珠蛋白基因的缺失或突變的不同結果，α-地貧分為靜止型、輕型、中間型和重型4種類型；β-地貧分為輕型、中間型和重型。是否有中間型或重型地貧的遺傳風險，取決于夫婦雙方攜帶地貧基因配型的結果。目前重型β-地貧在臨床上尚無經濟有效的根治方法，需要依賴輸血來維系生命，治療費用不菲，但患兒多在幼年夭折，造成人財兩空；而重癥α-地貧往往胎死腹中影響孕婦健康。為了做好海南農村有關優生優育的指導工作，阻止地貧重癥患兒出生，提高出生人口素質和保障孕婦身體健康，海南省人口計生系統組織調研組于2013年9～11月對在2012年經計劃生育服務機構檢測有中間型或重型地貧遺傳風險的347對農村夫婦情況進行調查，現報道分析如下：

1 資料與方法

1.1 調查對象2012年在三亞、東方、五指山、澄邁、瓊海、昌江、文昌、萬寧和定安等9個市縣計劃生育服務站(中心)接受海南免費地貧篩查及經基因檢測評估有中間型或重型地貧遺傳風險的農村戶籍夫婦。共調查了356對(屬于三亞的有161對、東方51對、五指山41對、澄邁26對、瓊海17對、昌江15對、文昌19對、萬寧14對、定安12對)夫婦，其中347對夫婦共694例(男女各347例)的資料符合本文要求予以采用，有9對的資料不全本文不采用。

1.2 方法一是采集調查對象在三亞等9個市縣計劃生育服務站(中心)進行地貧篩查及基因檢測的結果，包括篩查人數、基因攜帶情況，以及地貧篩查有關血紅蛋白(Hb)、紅細胞(RBC)、紅細胞平均體積(MCV)、紅細胞平均血紅蛋白值(MCH)等血常規參數和基因診斷結果的資料；二是設計調查問卷，按照問卷統一調查口徑。調查人員經培訓后進村入戶與對象面談填寫問卷，問卷內容包括一般人口學特征、家族遺傳婚育史以及優生優育意識等等。此外，在萬寧市計劃生育服務站采集134例(女性72例，男性62例)在同期地貧篩查中有關Hb、RBC、MCV、MCH等血常規參數均屬于正常范圍且確診為非地貧基因攜帶者(簡稱健康組)的數據進行對照。

1.3 地貧分類及依據根據地貧基因的缺失或突變情況，α-地貧分為4種類型：靜止型為α-地貧2 (α-thal2)雜合子(-α/αα、ααt/αα)，即1個基因缺失或突變，αt表示1個α基因存在點突變；輕型(標準型)為α-地貧1(α-thal1)雜合子(--/αα、-α/ααt)或α-地貧2 (α-thal2)純合子(-α/-α、ααt/ααt)，即缺2個基因缺失或突變；中間型(HbH病)通常是α-地貧1與α-地貧2的復合雜合子(--/-α)，或是α-地貧1與非缺失型α-地貧2的復合雜合子(--/ααt)，即缺3個基因或缺2個基因加1個基因突變；重型(Hb Bant胎兒水腫綜合征)為α-地貧1純合子，基因型表示為--/--，即缺4個基因[1]。β-地貧分為3種類型：輕型是β-地貧基因的雜合子中均有1個正常的β基因βN(基因類型為βM/βN)；重型為2個β基因均異常，可表現為純合子類(基因類型為βM/βM)；由于中間型β-地貧要結合臨床癥狀、體征及基因組合情況[2]進行界定，本調查沒有進一步就調查對象的臨床癥狀和體征情況進行調查，故本文對中間型β-地貧的臨床分型標準不做闡述。

1.4 統計學方法有關數據經雙人輸入WPS表格進行對比無誤后采用。健在與病故地貧患兒其確診年齡比較采用χ2檢驗，不同基因類型的地貧血常規篩查指標采用均數±標準差()表示，采用t檢驗，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般人口特征本次調查的347對農村夫婦(已孕育的有333對、未孕育的為14對)共694例。女方年齡16～47歲，平均27.5歲，其結婚年齡為15～40歲，平均23.5歲，未夠法定20歲結婚年齡的有40例占11.5%；男方年齡19～55歲，平均29.7歲，其結婚年齡為15～45歲，平均25.6歲，未夠法定22歲結婚年齡的有49例占14.1%；男女早婚例數(89例)占總調查例數的12.8%民族以黎族居多共447例占64.4%，學歷以初中居首共558例占80.4%，民族和學歷的具體分布見表1。694例中其職業屬農民者667例，占96.1%，從事非農工作者27例，占3.9%；有288戶占83.0%的地貧家庭人均年收入低于海南省統計局公布2012年海南農村居民人均純收入7 408元的數據[3]；另外對16戶有地貧患兒的治療費用調查顯示，每例患兒治療費用每年支出在萬元以上的有14戶占87.5%，超其家庭收入的1/3。

表1 347對夫婦的民族和學歷構成情況表[例（%）]

2.2 家族遺傳及婚育情況調查顯示，694例調查對象回答有家族遺傳病史的有92例，其中了解自家有地貧遺傳病史的有60例占所有調查對象的8.6%，有其他病史的32例占4.6%；已孕育的共計有333對夫婦：其總孕次627次，產426個孩子(健在394個占92.5%，夭折32個占7.5%)，自然流產39次，人工流產143次，引產19次(確認罹患地貧引產的有3例)。在394個健在小孩中健康的有365個，患病的為29個(其分布于28戶，確診地貧患兒的有23戶共計24個占總患病兒的82.8%，其他病5個分布于5戶)；32個夭折的小孩分布于27戶中，其中21戶計有26個(夭折2個的家庭有5戶)，因地貧病故占總夭折小孩的81.3%，其他病因夭折的有6名分布于6戶。24例健在地貧患兒和26例病故地貧患兒的地貧確診時間見表2；26例地貧患兒病故的年齡分布情況是：(3～5)個月病故的為1例占3.8%，(6～11)個月的為5例占19.2%，(12～23)個月的為13例占50%，(24～36)個月的為6個占23.2%，36個月以上的為1例占3.8%。

表224 例健在和26例病故地貧患兒確診年齡分布情況[例（%）]

2.3 優生優育意識情況調查顯示：在開展國家免費孕前優生健康檢查項目活動之前，地貧家庭夫婦優生優育意識比較薄弱。347對夫婦當中，未婚檢的有287對占82.7%，懷孕前沒有接受相關優生檢查的有214對占61.7%，婚后沒有做到有計劃地安排妊娠的有189對占54.5%，孕后沒有進行地貧咨詢及檢查的有214對占61.7%；有321對占92.5%的夫婦是在2年前接受國家免費孕前優生健康檢查及免費地貧篩查后才獲知自身攜帶地貧基因的，正確回答地貧屬于遺傳病的夫婦有283對占81.6%，錯誤的有64對占18.4%。經過2年來開展孕前優生檢查的宣傳教育，有93%的對象表示要有計劃地懷孕，超過95%的對象表示愿意接受產前診斷，生育過地貧患兒的家庭100%愿意接受產前診斷，可見其相關優生優育意識都得到了明顯提高。

2.4 地中海貧血類型本次調查347對夫婦(694例)的地貧基因攜帶者中，屬于α-地貧基因攜帶(含靜止型、輕型和中間型，無重型)的有412例占59.4%；屬于β-地貧(無重型)的有84例占12.1%；屬于α-地貧復合β-地貧的有198例占28.5%。其血常規篩查指標比較情況見表3。

表3 不同基因類型的地貧血常規篩查指標比較()

表3 不同基因類型的地貧血常規篩查指標比較()

注：表中各組地貧的篩查指標分別與健康組相比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)。

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2.5 地貧基因種類347對夫婦(合計694例)中檢測出28種α-地貧基因，6種β-地貧基因，α-地貧復合β-地貧的基因有30種組合。α-地貧的基因缺失以--SEA/αα(東南亞型)居多，占本調查α-地貧基因缺失和突變的32.7%；β-地貧的突變基因以βCD41-42(-CTTT)/βN居首，占本調查β-地貧突變基因的89.2%。其基因類型分布情況見表4。

表4 347對（694例）地貧夫婦基因類型分布情況表

2.6 地貧基因攜帶率本次調查五指山等8個市縣在2012年進行地貧篩查人數共計31 702例(缺三亞的數據)，共查出攜帶地貧基因者7 290例，計算所篩查人群地貧基因攜帶率為23.0%。

2.7 子代遺傳風險情況根據347對夫婦其所攜帶的基因類型配型結果統計，有可能孕育重型地貧子代夫婦有143對。有可能孕育子代為重型β-地貧的夫婦有103對，重型α-地貧的為22對，中間型α-地貧的為204對，同時有孕育重型和中間型α-地貧可能的為16對，同時有孕育重型β-地貧和中間型α-地貧可能的為2對。

3 討論

3.1 強化農村地貧一級預防工作本次調查結果顯示，海南農村347對地貧夫婦大部分文化水平比較低，初中學歷占80.4%，其對自身的家族遺傳病史欠了解，對地貧疾病的認識也不盡人意，優生意識比較薄弱，不利于提高出生人口素質。有地貧患兒家庭的治療支出超過其家庭收入的1/3，經濟負擔重，不利于家庭和諧幸福。多數因為治病導致家庭貧窮甚至負債，而罹患重癥地貧患兒多在幼年夭折，最終還是人財兩空，如調查表明病故的32例小孩中因罹患重癥地貧病故的有26名，多在2歲左右夭折，與重型地貧的臨床表現及其疾病發展過程一致。因此，有必要加強在農村開展有關地貧的一級預防工作，如優生優育教育、遺傳咨詢等，開展多種內容和形式的健康教育，以便增強其優生優育的意識。根據調查農村中仍存在早婚現象，可考慮把預防關口前移，在初高中階段的青少年群體中進行有關地貧科普知識宣傳教育，減少地貧基因攜帶者之間的婚配，降低受累患兒出生率，避免農村地貧家庭因育養地貧患兒而步入困境。本調查表明地貧夫婦接受孕前健康教育后其相關優生優育意識都得到了明顯提高，因此，進一步強化農村地貧一級預防工作的話，且持之以恒，會收到更好的預防地貧的效果。

3.2 應擴大地貧免費篩查的覆蓋面趙振東等[4]對8 868名海南本土居民進行地貧初篩表明，海南本土居民地貧攜帶率為28.7%，本次調查篩查人群的地貧基因攜帶率為23.0%，與前者較接近，可見海南是地貧高發地區。根據調查顯示347對地貧夫婦有可能孕育重型地貧的夫婦就有143對。如今海南按照國家要求在農村育齡群眾中開展免費孕前優生健康檢查同時，還另外增加了免費地貧篩查和有中間型或重型地貧遺傳風險孕婦的產前基因診斷，從經濟上予以地貧夫婦扶持，將提高地貧家庭接受產前診斷的積極性，這對防止新的重型地貧受累患兒出生，提高出生人口素質及保障孕婦身體健康具有重要意義，是利國利民的善舉，有必要長期堅持這樣善舉的政策。當然，若政府財力足夠的話把免費地貧篩查擴大到非農村的育齡夫婦，將更有利于全面提高出生人口素質。

3.3 要科學地指導地貧篩查工作地貧篩查一般以MCV＜78為可疑指標[5]，由于海南為地貧高發區，為了避免漏診，海南以82 fl為MCV的截斷值并參考RBC、Hb等指標確定是否進行基因檢測是可行的。從實施地貧篩查的結果看來，地貧篩查雖是海南人口計生系統計劃生育服務機構新開展的項目，但本次調查的地貧基因仍以--SEA/αα、-α3.7/αα、-α4.2/αα、βCD41-42(-CTTT)/βN和βIVS-Ⅱ-654(C→T)/βN等居多，與我國主要常見的地貧基因缺失或突變的基因一致。由此表明海南省計劃生育服務機構開展該項目檢測結果也是可信的，有關開展地貧篩查的指導意見符合科學要求。

3.4 利用可行的篩查指標進行地貧篩查根據地貧篩查RBC、Hb、MCV和MCH等指標及基因檢測的結果表明，本調查各種類型的地貧，其相應的RBC指標平均值隨著基因突變或缺失嚴重程度似呈逐漸升高的趨勢，考慮是與不同類型的地貧溶血時，因血紅蛋白的分解產物刺激造血系統有關[6]，其余的Hb、MCV和MCH等指標檢測平均值隨著基因突變或缺失嚴重程度呈逐漸下降的趨勢，尤其以MCV和MCH明顯，依據表3各組地貧篩查指標分別與健康組相比較其差異均有統計學意義，支持了篩查指標的臨床檢測作用，表明所應用的地貧篩查指標是可行的。

3.5 做好有關地貧夫婦的跟蹤隨訪健康教育等服務工作本調查沒有發現重型α-地貧或β-地貧的育齡夫婦，是與該類型的患兒未成人便夭折或胎死腹中有關。因此，指導各級計劃生育技術服務機構，自上而下做好有關地貧家庭孕前、孕期和產后等各個階段的全過程關懷導向工作，同樣有利于降低受累患兒出生率，避免養育該類患兒勞而無功的情況發生，也將有利于地貧夫婦的家庭幸福。中間型α-地貧患者常可生存至成人，甚至老年[6]。本調查提示調查對象中有些屬于中間型α-地貧，有些個體存在貧血現象，故對他們應跟蹤服務做好針對性的健康教育，讓他們了解自身相關的養生知識，防控惡化健康的不良生活習慣或活動。目前，通過免費地貧篩查對該類育齡群眾建立了地貧檔案，下一步可考慮通過村一級基層組織建立相關的疾病及壽終報告機制，以便對α-地貧中間型或重癥地貧生存期等情況有進一步的了解及觀察研究，將有利于全面的做好地貧的健康教育及優生優育指導工作。

[志謝：衷心感謝本單位曾光榮和胡敏等中心領導和原海南省人口計生委科技處徐清寧處長予以本調研項目自始至終的精心策劃及指導，同時感謝三亞的徐治明和陳新、東方孫春英、五指山陳英和譚宏飛、澄邁吳坤啟和徐月輝、瓊海符策琴、昌江黃澤帥和黎惠紅、萬寧鮑金龍和定安王千和等市縣計劃生育服務站(中心)的領導及其他技術服務人員予以本調研項目的大力支持和幫助]

[1]傅松濱.醫學遺傳學學[M].2版.北京:人民衛生出版社,2007: 140

[2]張之南，郝玉書,趙永強，等.血液病學[M].2版.北京:人民衛生出版社,2011:393

[3]http://www.hainan.gov.cn/hn/zwgk/tjdc/hntj/tjgb/201302/t20130217_ 908976.html

[4]趙振東,王潔.海南本土居民地中海貧血的篩查分析[J].海南醫學,2012,23(16):120-112.

[5]周天紅,張新華,劉志昂,等.輕型地中海貧血和靜止型基因攜帶者平均紅細胞截斷值及應用[J].中國實驗診斷學,2007,11(5): 625-627.

[6]陳灝珠.實用內科學[M].11版.北京:人民衛生出版社,2002: 2146,2159.

Investigation and analysis of 347 couples with intermediate or severe thalassemia genetic risk in rural areas of Hainan Province.

LIN Xiang-bin1,CEN Ju-rong2,LI Zhi-qin1,HUANG Jian-fu1.
1.Family Planning Service Center of Hainan Province,Haikou 570203,Hainan,CHINA;2.Wanning Family Planning Service Station of Hainan Province, Wanning 571500,Hainan,CHINA

ObjectiveTo know the offspring genetic risk and relevant condition of thalassemia couples in rural areas of Hainan Province,so as to perform an eugenics guidance for rural couples and families in Hainan Province.MethodsWe collected thalassemia screening indexes and gene testing results of 347 couples with thalassemia genetic risk from family planning service organization,and then performed a questionnaire survey for the above objects basing on eugenics consciousness,marriage and family conditions.Furthermore,the data of other 134 non-thalassemia gene carriers(healthy group for short)was also collected for comparison.ResultsThe 347 couples are all in their reproductive period,with a total of 694 cases.Among them there are 447 ethnic Li cases(which accounted for 64.4%).In the survey,the number of cases of early marriage for males and females are respectively 49 and 40,accounting for 12.8%.80.4%of the surveyed couples have an education level of junior high school.People's eugenics consciousness was improved after public education and pregnant tests.The average annual incomes of 83.0%families are lower than the average annual rural income of 2012:￥7 408.On average,87.5%thalassemia families had spent more than￥10 000,which was over 1/3 of the household income,on their children's treatments.In total,these couples gave birth to 426 children,394 of which are still alive(accounting for 92.5%),and 32(7.5%)of them died young.26 of the 32 children died due to thalassemia,accounting for 81.2%of the total dead children,and most of them died at the age of two.The thalassemia screening indexes declines gradually according to the severity of mutation or deletion,which is statistical significanct compared to the healthy group.28 kinds of α-thalassemia genes,6 kinds of β-thalassemia genes,and 30 kinds of recombination of α-thalassemia and β-thalassemia genes are detected.Of all these genes, --SEA/αα,-α3.7/αα,-α4.2/αα,βCD41-42(-CTTT)/βNand βIVS-Ⅱ-654(C→T)/βNare in the majority.Among them,--SEA/αα accounts for 32.7%of the α-thalassemia gene mutation and deletion,while βCD41-42(-CTTT)/βNaccounts for 89.2%of β-thalassemia mutant gene.In these 347 thalassemia couples,there are 143 couples who might give birth to children with severe thalassemia.ConclusionAccording to the carried genes of thalassemia couples,relevant health education,guidance and antepartum gene test should be performed in a better way so as to prevent the birth of severe thalassemia children and then improve the quality of births.

Thalassemia couples;Eugenics;Screening;Gene test

R556.6+1

A

1003—6350（2014）22—3397—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.22.1330

2014-06-22)

林向斌。E-mail：linxiangbin3@yeah.net