奧沙利鉑和吉西他濱栓塞化療聯(lián)合三維適形放療治療晚期原發(fā)性肝癌療效觀察

呂行，趙強，寧鵬

(中國人民解放軍第三醫(yī)院腫瘤科，陜西寶雞 721004)

·論著·

奧沙利鉑和吉西他濱栓塞化療聯(lián)合三維適形放療治療晚期原發(fā)性肝癌療效觀察

呂行，趙強，寧鵬

(中國人民解放軍第三醫(yī)院腫瘤科，陜西寶雞 721004)

目的研究三維適形放療(3DCRT)與奧沙利鉑實施栓塞化療聯(lián)合吉西他濱(Gemox方案)治療原發(fā)性肝癌晚期患者的療效及毒副作用，為臨床上治療原發(fā)性肝癌提供參考建議。方法選取我院收治的原發(fā)性肝癌晚期患者64例，隨機分為觀察組34例和對照組30例，對照組采用吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP方案)加三維適形放療（3DCRT）進行治療，觀察組采用奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱(Gemox方案)加三維適形放療(3DCRT)進行治療。觀察并比較兩組患者的治療效果及毒副作用。結果兩組患者的近期療效比較，觀察組受益率為85.29%、對照組為83.33%，兩組療效經非參數(shù)檢驗差異均無統(tǒng)計學意義(Z=-0.021，P＞0.05)；兩組不良反應比較，在粒細胞減少率、血小板減少率、胃腸道反應發(fā)生率方面對照組明顯高于觀察組，其差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；周圍神經損害發(fā)生率觀察組明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；在血紅蛋白減少率、肝功損害發(fā)生率、放射性食管炎發(fā)生率方面觀察組和對照組比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；觀察組生存率為73.5%（25/34），中位生存期為14個月；對照組生存率為66.6%(20/30)，中位生存期為12.4個月；經K-M檢驗兩組生存曲線，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.017，P＞0.05)。結論三維適形放療（3DCRT）與奧沙利鉑實施栓塞化療聯(lián)合吉西他濱(Gemox方案)治療原發(fā)性肝癌晚期患者不能夠改變患者的生存期及療效，但是可以減少不良反應的發(fā)生。

三維適形放療；奧沙利鉑；吉西他濱；原發(fā)性肝癌

原發(fā)性肝癌是臨床常見惡性腫瘤之一，其多見于40～50歲人群中，男性多于女性[1]。原發(fā)性肝癌患者多伴有肝區(qū)疼痛，疼痛以持續(xù)性鈍痛、脹痛以及刺痛為主，疼痛原因與腫瘤快速生長導致肝包膜張力增大有關。患者除疼痛外還合并全身性消化疾病及肝腫大等癥狀，此外，患者還存在肝癌轉移的威脅[2]。目前，原發(fā)性肝癌主要治療方法為手術治療和放化療，手術治療常用術式為根治性肝切除、姑息性肝切除等；放化療常用方案有三維適形放療(3DCRT)、奧沙利鉑實施栓塞化療等[3]。本文旨在研究三維適形放療(3DCRT)與奧沙利鉑實施栓塞化療聯(lián)合吉西他濱(Gemox方案)治療原發(fā)性肝癌晚期患者的療效及毒副作用，現(xiàn)將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2009年1月至2012年4月我院收治的原發(fā)性肝癌晚期患者64例，隨機分為觀察組34例和對照組30例。納入標準：①均經肝穿刺病理組織學活檢確診；且均為原發(fā)性肝癌；②預計生存期超過3個月；③基本能夠耐受化療藥物，能夠很好配合本次研究。觀察組34例中男性23例，女性11例；年齡32～72歲，平均(51.4±9.6)歲；肝功能分級(Child-Pugh)：A級26例，B級8例；合并黃疸腹水25例，合并肝肺轉移7例，合并心包轉移5例，合并其他器官轉移3例。對照組30例中男性20例，女性10例；年齡31～69歲，平均(52.1±9.8)歲；肝功能分級(Child-Pugh)：A級22例，B級8例；合并黃疸腹水22例，合并肝肺轉移5例、合并心包轉移3例，合并其他器官轉移1例。兩組患者的年齡、性別、肝功能分級、合并轉移類型經統(tǒng)計學分析差異均無統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，具有較好的均衡性。

1.2 治療方法對照組采用吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP方案)加三維適形放療(3DCRT)進行治療：第1、5、15天給予患者靜脈滴注吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20030104)100 mg/m2；第1、4天給予患者靜脈滴注順鉑(云南生物谷燈盞花藥業(yè)有限公司，國藥準字H20043889)30 mg/m2。同時給予患者三維適形放療，操作方法如下：仰臥位，雙手交叉置于頭頂，行體部立體定位框架定位及三維激光定位操作，用以確定擺位位置及皮膚標記。囑患者平靜呼吸，行螺旋CT掃描操作，厚層5 mm，掃描前給予患者2%泛影葡胺600 ml注射。根據CT定位劃分瘤靶區(qū)(GTV)、計劃靶區(qū)(PTV)、臨床靶區(qū)(CTV)以及危及器官。計劃靶區(qū)為臨床靶區(qū)外放5～10 mm，危及器官限量為：脊髓＜40 Gy，30 Gy≤肝臟＜50 Gy。80%等劑量線包容靶區(qū)，選用6MVX線照射，2.0 Gy/次，1次/d，每周5次，總劑量為50 Gy，5周內完成。觀察組采用奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱(Gemox方案)加三維適形放療(3DCRT)進行治療：第1天給予患者靜脈滴注奧沙利鉑(賽諾菲安萬特(中國)投資有限公司，國藥準字J20050065)100 mg/m2，同時給予患者吉西他濱用藥，方法同上。患者加用三維適形放療，方法同上。

1.3 療效評價根據WHO規(guī)定的腫瘤最近療效標準，采用CT檢查病灶大小變化情況，將療效結果分成完全緩解(CR)：治療后腫瘤代謝消失，CT檢查病灶消失。部分緩解(PR)：腫瘤代謝FDG仍有存在，CT檢查病灶大小穩(wěn)定，臨床癥狀明顯緩解。進展(PD)：腫瘤代謝FDG明顯增強，CT檢查病灶增大，臨床癥狀無改善。穩(wěn)定(NC)：上述指標或體征無變化。受益率=(PR+CR+NC)/總例數(shù)×100%。有效率=(CR+ PR)總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標觀察兩組患者治療4周后的血液學相關指標(血小板減少率、粒細胞減少率、血紅蛋白減少率)、周圍神經損害發(fā)生率、胃腸道反應發(fā)生率、肝功能損害發(fā)生率、食管炎放射性損害發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學方法所有收集數(shù)據錄入Excel2003，在SPSS10.0軟件中進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗或者非參數(shù)檢驗法，計量資料采用t檢驗，Kaplan-Meier法估計生存率，兩組生存率比較采用Log-rank檢驗，檢驗水準取α=0.05。

2 結果

2.1 兩組患者的近期療效比較觀察組受益率為85.29%、對照組為83.33%，兩組療效經非參數(shù)檢驗差異無統(tǒng)計學意義(Z=-0.021，P=0.983＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者的近期療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者的不良反應比較粒細胞減少率、血小板減少率、胃腸道反應發(fā)生率上對照組明顯高于觀察組，兩組數(shù)據差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；周圍神經損害發(fā)生率觀察組明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；血紅蛋白減少率、肝功損害發(fā)生率、放射性食管炎發(fā)生率上觀察組和對照組差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表2。

表2 兩組患者的不良反比較[例(%)]

2.3 兩組患者的生存率估計患者隨訪4～24個月，觀察組生存率為73.5%（25/34），中位生存期為14個月；對照組患者生存率為66.6%（20/30），中位生存期為12.4個月；經K-M檢驗兩組生存曲線，其差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.017，P=0.897＞0.05)。兩組生存曲線，見圖1。

圖1 兩組生存曲線圖

3 討論

早期肝癌因無顯著特征而被忽視或誤診為其他肝臟疾病，導致大量肝癌患者錯過最佳治療時期，患者預后困難[4]。臨床根據患者肝癌病變情況及手術執(zhí)行情況將其治療方法分為手術治療、放化療和非手術性保守治療[5]。手術治療術式主要有根治性肝切除術及姑息性肝切除術；保守治療有肝動脈結扎、肝動脈化療栓塞、激光、冷凍、微波治療等；放化療治療常選用方案為三維適形放療(3DCRT)、吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP方案)、奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱(Gemox方案)等。

吉西他濱是一種胞嘧啶核苷類似物，該物質對DNA合成和修復過程中的脫氧核苷酸生成具有極大影響。該種藥物廣泛應用于晚期胰腺癌、晚期非小細胞癌、轉移性乳腺癌、肝癌、膽管癌等腫瘤疾病的救治工作中。有調查顯示，雖然吉西他濱客觀反應率為5%左右，但其臨床受益率達25%左右[6]。奧沙利鉑是第3代鉑類化合物，其在多種腫瘤模型系統(tǒng)，包括結直腸癌模型中，均具有廣譜抗腫瘤活性效用[7]。此外，它在順鉑耐藥腫瘤模型中也存在顯著療效。奧沙利鉑可生產水化衍生物作用人體DNA，誘使鏈內和鏈間交聯(lián)生成，進而抑制DNA活性，最后生成細胞毒性和抗腫瘤活性[8]。三維適形放療(3DCRT)是一種采用螺旋CT定位，立體定向的放療技術，其具有極高的定向治療能力，腫瘤局部治療劑量顯著高于邊緣區(qū)，患者病灶周圍正常組織可耐受邊緣劑量，安全性極高[9]。應用3DCRT治療晚期胰腺癌患者，放療加鞏固化療后，可以有效減少患者不良反應的發(fā)生[10-11]。

本研究結果顯示，觀察組患者的近期臨床受益率為85.29%，與對照組的83.33%相比，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，但觀察組患者出現(xiàn)粒細胞減少率、血小板減少率、胃腸道反應發(fā)生率及周圍神經損害發(fā)生率等不良反應與對照組比較差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。經隨訪2年，觀察組患者的生存率為73.5%，雖然高于對照組的66.6%，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，表明肝癌的臨床治療中吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP方案)加三維適形放療(3DCRT)與聯(lián)合奧沙利鉑的治療效果高于單獨治療，具有更高的臨床應用價值，這一結果和相關文獻報道的數(shù)據相一致[10]。因此，臨床上對于原發(fā)性肝癌晚期患者的治療，建議采用三維適形放療(3DCRT)與奧沙利鉑實施栓塞化療聯(lián)合吉西他濱(Gemox方案)，能有效緩解患者的臨床不良反應癥狀。

綜上所述，三維適形放療(3DCRT)與奧沙利鉑實施栓塞化療聯(lián)合吉西他濱(Gemox方案)治療原發(fā)性肝癌晚期患者雖然不能有效提高臨床療效和改變患者的生存期，但能有效地減少和緩解患者的不良反應，提高患者的生活質量，值得臨床推廣使用。

[1]張永裕,張曉霞,劉永華,等.吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑經肝動脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌[J].中國實用醫(yī)藥,2013,8(30):165-166.

[2]曹書華,李洪水.三維適形放療同步奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱化療治療局部晚期胰腺癌的臨床觀察[J].腫瘤基礎與臨床,2011,24 (3):169-170.

[3]劉德華,富韜,羅婭紅,等.動脈化療栓塞與三維適形放療聯(lián)合在原發(fā)性肝癌患者中應用及效果[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展,2013,13 (15):152-153.

[4]王釔力,李祚濤,王祥財.18例吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療原發(fā)性肝癌并肺轉移療效觀察[J].江西醫(yī)藥,2011,46(1):121-123.

[5]黃尚校,劉敏,梁世雄,等.283例原發(fā)性肝癌三維適形放療的預后因素分析[J].中國癌癥防治雜志,2012,4(2):185-186.

[6]任寶志,鐘立松,袁建軍,等.18FDG PET/CT定位三維適形放療結合介入治療原發(fā)性肝癌的療效和預后分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學, 2011,19(3):154-155.

[7]潘岐作,陳昌南,蘇銘俊,等.中人氟安聯(lián)合亞砷酸治療晚期肝癌42例臨床分析[J].華南國防醫(yī)學雜志,2011,25(2):157-158.

[8]Trübenbach J,Knig CW,Duda SH.Percutaneous radiofrequency ablation of hepatic neoplasms using a"cluster"electrode--first clinical results[J].RFo:Fortschritte auf dem Gebiete der Rntgenstrahlen und der Nuklearmedizin,2000,172(11):124-126.

[9]白中紅,徐蕾,許軟成,等.三維適形放射治療43例肝海綿狀血管瘤的臨床分析[J].臨床肝膽病雜志,2011,27(8):174-175.

[10]JPJ GM,de Zoete,Dejong CHC.Liver resection for metatastic non-colorectal non-neuroendocrine hepatic neoplasms[J].European journal of surgical oncology:the journal of the European Society of Surgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology,2002,28(8):114-116.

[11]劉興安,張松,單國用,等.肝動脈化療栓塞聯(lián)合三維適形放射治療對肝癌并門靜脈癌栓近期療效[J].臨床薈萃,2012,27(3): 165-166.

Clinical observation of embolism chemotherapy with gemcitabine and oxaliplatin combined with three dimensional conformal radiation therapy in the treatment of advanced primary liver cancer.

LV Xing,ZHAO Qiang, NING Peng.
Department of Oncology,the Third Hospital of the People's Liberation Army,Baoji 721004,Shaanxi,CHINA

ObjectiveTo study the efficacy and side effects of three dimensional conformal radiotherapy (3DCRT)combined with embolism chemotherapy with oxaliplatin and gemcitabine on the treatment of patients with advanced primary liver cancer,and provide some suggestions for the clinical treatment of primary liver cancer. MethodsSixty-four patients with advanced hepatocellular carcinoma were selected and randomly divided into observation group(34 cases)and control group(30 cases).The control group was given gemcitabine plus cisplatin(GP regimen)combined with three-dimensional conformal radiotherapy(3DCRT)treatment,and the observation group was treated with oxaliplatin and gemcitabine(Gemox)combined with three-dimensional conformal radiotherapy(3DCRT) treatment.The curative effect and side effect were compared between the two groups.ResultsThe recent curative effects in the two groups were compared.The benefit rate was 85.29%in the observation group,compared with 83.33% in the control group,with no statistically significant difference(Z=0.021,P＞0.05).Compared with the control group in adverse reactions,the rates of granulocyte decrement,platelet decrement and the incidence of gastrointestinal reaction were lower while the incidence of peripheral nerve damage rate was higher in the observation group,with statistically significant differences(P＜0.05).However,there was no difference between the two groups in the hemoglobin reduction rate and the incidences of liver damage and radiation esophagitis(P＞0.05).The survival rate was 73.5%(25/ 34)in the observation group versus 66.6%(20/30)in the control group,while the median survival time was 14 months in the observation group versus 12.4 months in the control group.There was no statistically significant difference in survival curve by K-M test between the two groups(χ2=0.017,P＞0.05).ConclusionThree dimensional conformal radiotherapy(3DCRT)combined with embolism chemotherapy with oxaliplatin and gemcitabine(Gemox regimen)in treatment of patients with primary liver cancer in advanced stages can not change their survival time and outcome,instead,it is expected to reduce the occurrence of adverse reactions.

Tree dimensional conformal radiotherapy;Oxaliplatinr;Gemcitabine;Primary liver cancer

R735.7

A

1003—6350（2014）22—3307—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.22.1296

2014-04-29)

陜西省社發(fā)攻關項目（編號：2010K16-01-09）

呂行。E-mail：fl81955664711@163.com