呼出氣一氧化氮在兒童支氣管哮喘診療中的臨床應用

林 濤，孫 嵩，陳 實，馮小偉

（海南省人民醫院兒科，海南 海口 570311）

呼出氣一氧化氮在兒童支氣管哮喘診療中的臨床應用

林 濤，孫 嵩，陳 實，馮小偉

（海南省人民醫院兒科，海南 海口 570311）

目的 檢測典型支氣管哮喘(簡稱“哮喘”)和咳嗽變異性哮喘(CVA)患兒中呼出氣一氧化氮(eNO)的水平，探討eNO檢測在兒童CVA中的診療價值。方法 采用電化學法對5個月～13歲患有典型哮喘(n=22)和CVA(n=25)的患兒進行eNO測定。30例無特異性疾病史和家族過敏史，且近兩周內無急性呼吸道感染史的健康兒童作為對照組。結果 典型哮喘組和CVA組的eNO水平均明顯高于對照組，差異均有顯著統計學意義(P＜0.01)；CVA組的eNO水平高于典型哮喘組，差異有顯著統計學意義(P＜0.01)。25例CVA患者中，eNO水平均＞30 ppb。給予上述25例患兒舒利迭治療1個月后，19例患兒反復咳嗽、喘息癥狀明顯減輕，4例癥狀改善，其余2例未見明顯療效。結論 典型哮喘患兒和CVA患兒的eNO水平均較高，CVA患兒若eNO增高，對激素治療有效。

呼出氣一氧化氮；支氣管哮喘；咳嗽變異性哮喘；兒童

支氣管哮喘是一種呼吸系統常見的變態反應性疾病，以氣道高反應性和氣道慢性非特異性炎癥為特征，包括有肥大細胞、嗜酸性粒細胞、氣道平滑肌和上皮細胞、中性粒細胞、淋巴細胞在內的多種炎性細胞參與。哮喘在世界各國的發病率呈上升趨勢，已嚴重威脅人類的健康。目前研究認為哮喘發作原因在于多種炎性細胞因子和趨化因子調節異常，引起機體內炎癥-上皮細胞損傷，導致氣道重塑的惡性循環。一氧化氮(NO)是一種信號分子，參與舒張血管、調控免疫感染、介導神經傳導。其體外抗感染作用為影響細胞的能量代謝。在體內可引起免疫氧化損傷、炎癥反應導致哮喘發作。哮喘診斷常通過患兒的臨床癥狀及肺功能，但二者并不能反映氣道的炎癥水平。目前臨床哮喘常用的實驗室檢查方法有：血嗜酸性粒細胞計數、血嗜酸性粒細胞陽離子蛋白、IgE，但特異性都不高，而誘導痰細胞計數、尿液代謝物分析等反映氣道炎癥的方法，目前尚未能廣泛應用于臨床[1]。呼出氣一氧化氮(eNO)檢測是一項有效的、非創傷性的檢測方法，具有無創、簡單，方便等優點，在臨床上適用于評估氣道炎癥，診斷和評估哮喘的治療效果。本文對本院兒科2013年10月至2014年4月收治的患兒的臨床資料進行分析，報道如下：

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 健康對照組 本院兒科門診健康體檢兒童30例，男性22例，女性8例，年齡5個月～9歲，均無濕疹、過敏性鼻炎、哮喘史，無哮喘家族史，近期無急性呼吸道感染史。

1.1.2 哮喘組 選取2013年10月至2014年4月本院兒科門診和住院的患兒47例，其中典型哮喘患兒22例，女性3例，男性19例；咳嗽變異性哮喘(CVA)患兒25例，女性6例，男性19例。按照全國兒科哮喘協助組1998年修訂的哮喘診斷標準確診為哮喘。哮喘病例納入標準：處于哮喘急性發作期；肺部可聞及哮鳴音；肺功能異常；對所用治療藥物無過敏史；中重度哮喘，非哮喘危重狀態；無合并呼吸衰竭和心力衰竭。CVA的診斷標準參照《咳嗽的診斷與治療指南(2009版)》[2]。

1.2 方法

1.2.1 eNO濃度測定 主要檢測指標eNO采用電化學法呼出氣“納庫侖一氧化氮測定系統”(無錫尚沃醫療公司產品)。按照測試要求做有關準備：(1)飲食環境：測定前1 h不得飲食、運動、肺功能檢測；(2)呼氣取樣：要求壓力大于5 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，關閉呼吸道軟腭，防止上下呼吸道氣體混合。控制流速在50 ml/s，保持流速恒定，eNO值隨流速增加而下降。時間為4～10 s，連續呼氣，防止漏氣、憋氣、換氣；(3)技術分析：檢測限小于5 ppb(ppb為十億分之一體積分率單位)，分析臨床重復性及準確性小于5 ppb或10%；(4)測試分類：在線適用于7歲及以上兒童；離線適用3歲及以上在線測試困難人群；潮氣適用3歲以下及在線與離線測試困難兒童。

1.2.2 治療 對25例eNO值＞30 ppb的CVA患兒給予舒利迭治療，療程1個月。

1.3 統計學方法 采用SAS9.13版本軟件進行數據分析，服從正態分布的數值型數據采用多組一元方差分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 哮喘患者與對照組患者比較 三組患兒在性別、年齡、病程及疾病嚴重程度等方面比較差異均無統計學意義。典型哮喘組患者的eNO值明顯高于對照組(P＜0.01)，CVA組患者的eNO值明顯高于對照組(P＜0.01)；典型哮喘患者的eNO值低于CVA患者(P＜0.01)，見表1。

表1 各組患者eNO水平比較()

表1 各組患者eNO水平比較()

組別對照組典型哮喘組CVA組例數30 22 25性別(男/女，例) 22/8 19/3 19/6年齡(歲) 3.4±2.1 5.0±4.1 8.9±4.2病程(年) 3.27±1.05 3.15±1.13 3.07±1.08 eNO(ppb) 9.73±2.50 29.65±11.99 56.96±30.99

2.2 eNO水平和糖皮質激素療效相關性 本組25例CVA患兒的eNO水平均＞30 ppb，給予舒利迭治療1個月后，19例患兒反復咳嗽喘息癥狀明顯減輕，4例癥狀改善，2例無明顯療效。

3 討論

一氧化氮(Nitric oxide，NO)是生物體內一種自由基小分子，呈雙原子結構，外層含未配對電子，無色無味，活性很高。NO來源于多種細胞，具有非常強烈的細胞毒性作用，可以透過細胞膜，在細胞之間起到傳遞信息的作用，可影響體內的非特異和特異性免疫功能，在哮喘疾病發生中的作用正逐步被人們所認識。新的研究證明，某些細胞因子能競爭性結合左旋精氨酸，抑制iNOS活性，限制NO產生[3]。自1988年Palmer首次發現NO是一種由血管內皮細胞分泌的舒張因子后，NO已成為各國學者研究的熱點。NO作為一種信號分子，在氣道生理及病理出現過程中具有以下重要作用：(1)舒張支氣管平滑肌；(2)舒張肺部血管平滑肌；(3)降低氣道反應；(4)增加血管通透性，抑制細胞毒及炎性細胞侵潤；(5)抑制氣管重塑。因此NO在哮喘疾病中的作用愈發被人們所重視。作為非侵襲性氣道檢測方法，采用電化學方法檢測呼出氣一氧化氮濃度已在臨床上使用。

Malmberg等[4]根據eNO值的研究，發現可以很好地將哮喘患兒與健康兒童區分開，其敏感性為86%，特異性為92%，陰性預測值為95%，與肺功能檢測和支氣管舒張試驗相比較，有明顯優越性。Yao等[5]研究臺灣地區哮喘兒童發現，eNO診斷哮喘敏感度為64.3%，特異度為69.9%。Sivan等[6]對哮喘及非哮喘兒童進行eNO的研究表明，在診斷哮喘方面，eNO體現了明顯的優勢，其敏感度為80%，特異度為92%，陽性預測值為89%，陰性預測值為86%。Beckman研究結果發現，eNO檢測診斷哮喘的敏感性為82.5%，特異性為88.9%，支氣管激發試驗的敏感性為87.5%，特異性為86.7%，eNO檢測結果和支氣管激發試驗結果相比較，具有良好的一致性[6]。

本研究發現，典型哮喘患兒和CVA患兒的eNO水平均明顯高于正常兒童，提示eNO水平和氣道炎癥相關。原因在于哮喘發作時，誘導型一氧化氮合酶被激活，大量釋放NO，引起細胞毒作用，表現毛細血管通透性增加，滲出增多，上皮細胞破壞，導致氣道反應性增高，氣道炎癥加重，從而導致哮喘。

eNO對于CVA的治療具有較強的指導意義。通過檢測eNO來反映激素的療效并指導其應用是目前的熱點所在。本研究表明絕大多數患兒的CVA水平明顯增高。Knuffman等[7]研究結果表明，eNO基礎值較高的患兒對激素治療的反應更好。eNO能很好地反映嗜酸粒細胞性氣道炎癥，激素治療對這種氣道炎癥具有明顯的效果，因此，eNO可以預測CVA患兒對激素治療的反應性，并將有可能成為激素治療的指導依據。

綜上所述，eNO檢測是一項簡單、無創、方便、特異性好的檢測方法，可用于評估氣道炎癥，診斷和鑒別診斷哮喘，評估哮喘控制水平，指導激素治療，預測哮喘對激素治療的反應性，進行哮喘管理，預防哮喘急性發作的潛在價值，為臨床提供有力的幫助。

[1]Walsworth S,Sir D,Dorscheid D.Clinical update on the use of biomarkers of airway inflammation in the management of asthma[J].J AsthmaAllergy,2011,4:77-86.

[2]中華醫學會呼吸病學會哮喘學組.咳嗽的診斷與治療指南(2009版).中華結核和呼吸雜志,2009,32(6):407-413.

[3]Benson RC,Hardy KA,Morris CR.Arginase and arginine dystregulation in asthma[J].JAllergy Cairo,2011,26:2163-2173.

[4]Malmberg LP,Petays T,Haahtela T,et al.Exhaled nitric oxide in healthy nonatopic school-age children:determinants and height-adjusted reference values[J].Pediatr Pulmonol,2006,41(7):635-642.

[5]Yao TC,Ou LS,Lec WI,et al.Exhaled nitric oxide discriminates children with and without allergic sensitization in a population-based study[J].Clin ExpAllergy,2011,41(4):556-564.

[6]Sivan Y,Gadish T,Fireman E,et al.The use of exhaled nitric oxide in the diagnosis of asthma in school children[J].J Pediatr,2009, 155(2):211-216.

[7]Knuffman JE,Sorkness CA,Lemanske RF Jr,et al.Phenotypic predictors of long-term response to inhale corticosteroid and leukotriene modifier therapies in pediatric asthma[J].J Allergy Clin Immunol,2009,123(2):411-416.

R725.6

B

1003—6350（2014）18—2761—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.18.1087

2014-05-22)

馮小偉。E-mail：fengxwei@aliyun.com