新型抗糖尿病藥物研究進(jìn)展

【摘要】糖尿病屬糖代謝紊亂性疾病，表現(xiàn)為持續(xù)高血糖，對(duì)其他組織如眼、血管、心臟、腎和神經(jīng)造成不同程度傷害，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。隨著糖尿病新靶點(diǎn)和作用機(jī)制研究的深入，新型抗糖尿病藥物不斷涌現(xiàn)，為糖尿病的治療提供了更多選擇。本文現(xiàn)對(duì)新型抗糖尿病藥物進(jìn)行如下綜述。

【關(guān)鍵詞】糖尿病；新型抗糖尿病藥物；研究進(jìn)展

798文章編號(hào)：1004-7484（2014）-06-3634-01

糖尿病是因胰島素分泌異常或缺陷所導(dǎo)致的一類糖代謝分泌紊亂疾病，相關(guān)報(bào)道指出糖尿病的發(fā)病人數(shù)呈現(xiàn)出逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，全球糖尿病人數(shù)已達(dá)2.46億，我國(guó)糖尿病人數(shù)占了近1/2，居世界之首，是主要發(fā)病國(guó)家。目前臨床上尚未發(fā)現(xiàn)徹底治愈方法，主要通過(guò)健康教育、自我監(jiān)測(cè)、合理飲食、科學(xué)鍛煉和藥物治療來(lái)控制血糖。傳統(tǒng)降血糖藥物如磺酰脲類、非磺酰脲類促胰島素分泌劑、雙胍類、噻唑烷二酮類增敏劑、α-葡萄糖苷酶抑制藥等對(duì)血糖有較好的控制作用，但同時(shí)存在體重增加、低血糖和心血管損傷等副作用，因此開(kāi)發(fā)新靶點(diǎn)、副作用少、保護(hù)胰島β細(xì)胞內(nèi)的新型抗糖尿病藥物成為當(dāng)前的熱點(diǎn)。現(xiàn)對(duì)近年的新型抗糖尿病藥物進(jìn)行總結(jié)：

1胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑

EliLilly公司和Amylin公司共同研發(fā)的Exenatide是首個(gè)上市的胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑，于2005年獲得FDA批準(zhǔn)上市，適合口服雙胍類、磺酰脲類降糖藥效果不佳的患者。該藥物主要同胰高血糖素樣肽-1受體結(jié)合，促進(jìn)血糖依賴性腸促胰島素分泌，避免傳統(tǒng)藥物治療引起的低血糖癥，同時(shí)保護(hù)胰島β細(xì)胞，對(duì)糖尿病的治療更為徹底。利拉魯肽是Novo Nordisk公司開(kāi)發(fā)的長(zhǎng)效類似物，于2010年歐美上市，主要用于2型糖尿病治療，其他類似物如他司魯泰、阿必魯泰等已經(jīng)處于Ⅲ期臨床研究階段。研究指出此類藥物的口服吸收效果不佳，S4P和Boc5是2007年發(fā)現(xiàn)的非肽類胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑，對(duì)血糖控制和并發(fā)癥的預(yù)防效果得到肯定。

2AMP激活蛋白激酶激動(dòng)劑

高血糖條件下AMP激活蛋白激酶的氧化作用下降，胰島素基礎(chǔ)含量在胰島β細(xì)胞中減少30%，說(shuō)明可能和胰島素儲(chǔ)存量及葡萄糖氧化相關(guān)，AMP激活蛋白激酶激動(dòng)劑一定范圍內(nèi)能對(duì)脂毒性進(jìn)行改變，該類藥物5氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸仍處于臨床研究階段。

3二肽基肽酶-4抑制劑

該類藥物屬于高特異性絲氨酸蛋白酶，以二聚體形式存在的，能夠特異性識(shí)別胰高血糖素樣肽-1的N末端丙氨酸殘基，通過(guò)將二肽切除來(lái)時(shí)胰高血糖素樣肽-1失活，Merck公司研發(fā)的西他列汀于2006年獲得批準(zhǔn)上市。Norvartis公司的維格列汀于2007年獲批上市，Bristol-Myers Squibb公司研發(fā)的沙格列汀于2009年獲批上市，其他一些二肽基肽酶-4抑制劑如Alogliptin、Linagliptin和Carmegliptin已經(jīng)處于Ⅲ期臨床研究階段。我國(guó)自主研發(fā)含氰基吡咯烷結(jié)構(gòu)瑞格列汀正于美國(guó)進(jìn)行Ⅰ期臨床研究。

4G蛋白偶聯(lián)受體119激動(dòng)劑

G蛋白偶聯(lián)受體119可調(diào)節(jié)胰島素分泌和促進(jìn)腸降血糖素釋放來(lái)發(fā)揮生物作用，該受體激動(dòng)后腺苷酸環(huán)化酶受到刺激，使細(xì)胞內(nèi)cAMP和PKA活化，進(jìn)而引發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，該受體對(duì)葡萄糖成依賴性，相關(guān)報(bào)道指出G蛋白偶聯(lián)受體119激動(dòng)劑聯(lián)合二肽基肽酶-4抑制劑的應(yīng)用效果明顯好于單獨(dú)作用，對(duì)葡萄糖耐量具有較好的促進(jìn)作用。目前該類藥物尚未發(fā)現(xiàn)上市藥物，多數(shù)處于臨床研究階段。

5鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑

鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體屬于膜蛋白，參與葡萄糖的逆濃度梯度運(yùn)輸，主要分布在腎小管上皮細(xì)胞管腔側(cè)，該轉(zhuǎn)運(yùn)體在血糖平衡中起著重要作用，選擇性抑制其活性，進(jìn)而抑制腎臟對(duì)葡萄糖重吸收，成為糖尿病潛在靶點(diǎn)。根皮苷是最早發(fā)現(xiàn)的鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑，但選擇性較差，未進(jìn)入臨床，GlaxoSmithKline公司以此為基礎(chǔ)研究了一些藥物的，但臨床效果均較差。AstraZeneca公司和Bristol-MyersSquibb研發(fā)出Dapagliflozin，進(jìn)入Ⅲ期臨床，2011年3月美國(guó)FDA接受了該藥物申請(qǐng)，如果順利獲批將會(huì)成為首個(gè)鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑藥物。通過(guò)口服耐糖量試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該藥物有效地降低了血糖。該類靶點(diǎn)的抑制劑在治療糖尿病中顯示了非常大的前景，但其臨床副作用仍需要進(jìn)步探討，需要長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)予以確定。

6蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑

蛋白酪氨酸磷酸酶1B參與了胰島素信號(hào)通路，具有胰島素抵抗效應(yīng)，臨床研究指出該蛋白作為新的糖尿病藥物靶點(diǎn)具有潛在研究?jī)r(jià)值，目前尚未出現(xiàn)上市藥物，多數(shù)仍處于臨床前研究或臨床研究階段。

7中藥

中醫(yī)認(rèn)為糖尿病以陰虛為主，燥熱為標(biāo)，根據(jù)個(gè)體差異選擇，從整體出發(fā)予以辨證治療。具有顯著的降糖效果的單味中藥包括黃芪、枸杞、薏苡仁、葛根素、黃連、丹參、牛膝、血竭、紅花、川芎、知母等，研究證實(shí)上述幾味中藥均含有有效降糖的成分。復(fù)方制劑包括降糖舒、六味地黃丸、糖復(fù)康、糖末寧、復(fù)方靈芝降糖膠囊、益糖康、玉泉丸、降糖甲片、甘露消渴膠囊、糖腎膠囊、糖尿樂(lè)膠囊、珍奇降糖膠囊等。中藥的作用溫和，對(duì)身體的損害輕微，因此是非常有潛在價(jià)值的一類降糖藥物。

8小結(jié)

全球針對(duì)糖尿病的研究越發(fā)深入，新型抗糖尿病藥物的出現(xiàn)為此種慢性代謝疾病的治療提供了更好的選擇，隨著藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物學(xué)的不斷發(fā)展，相信人類會(huì)研發(fā)出更好緩解糖尿病病情的降糖藥物。

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