2010版GMP對小容量注射劑生產帶來的影響探析

【摘要】我國于2011年3月1日開始正式實施《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》，新版藥品GMP（英文GOOD MANUFACTURING PRACTICE的縮寫，中文含義是“產品生產質量管理規范”）要求針劑疫苗、注射液以及血液制劑等等相關無菌藥品應該在2013年12月31日之前達到新版藥品GMP的生產要求，對于其它類型的藥品要求在2015年12月31日前達到新版藥品GMP的生產要求。從新版藥品GMP的要求分析來看，小容量的注射液類型的無菌制劑在生產商受到的影響相對比較大，主要體現在新版藥品GMP要求中對潔凈區生產環境的潔凈級別上的提高以及對生產滅菌級別的提高，尤其是滅菌F0值≤8的藥品品種要求要在無菌環境下生產。

【關鍵詞】GMP；潔凈級別

813文章編號：1004-7484（2014）-06-3646-01

我國于2011年3月1日開始正式實施《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》，新版GMP規定，現有的藥品生產企業所生產的針劑疫苗、注射液以及血液制劑等等相關無菌藥品應該在2013年12月31日之前達到新版藥品GMP的生產要求，對于其它類型的藥品要求在2015年12月31日前達到新版藥品GMP的生產要求，而新建（包括改建、擴建）的藥品生產車間則必須符合2010版GMP的生產要求。沒有達到2010版GMP要求的企業或車間在以上規定期限后不得繼續生產藥品。新版GMP的影響主要體現在以下的幾個方面。

1對于生產環境的潔凈級別方面要求提高

2010版GMP要求按照國外分級模式重新定義為ABCD共4個級別，D級相當于原來的十萬級別，C級相當于原來的萬級，B級和A級則相當于原來的百級。新版規定要求車間潔凈區的設計標準必須符合與之相關的潔凈度的要求，具體要求達到“靜態標準”和“動態標準”。以下是ABCD4個等級的具體說明。A級：主要針對高風險的操作區，包括液體灌裝區、放置藥劑的敞口包裝容器以及膠塞桶還有連接操作和無菌裝配的區域，需要使用單向的操作臺（操作罩）保持操作區的環境清潔。單向流系統在操作區域需要勻速送風，指導風速為保持在0.36至0.54m/s。應該有數據來證明單向流系統的狀態并且經過檢驗。在手套箱或密閉隔離的操作器可使用稍低的風速；B級：指包括無菌操作以及灌裝等高風險的操作A級潔凈區所位于的背景區域；C級以及D級：泛指無菌藥品在生產過程中的重要程度稍低的潔凈區。

2對于滅菌方面要求提高

2.1熱力滅菌熱力滅菌包括濕熱和干熱兩種滅菌方式，對于熱力滅菌的要求是：每個滅菌柜中都應該使用雙芯的溫度探頭，雙芯的一個用來起到監控作用，另外一個起到記錄功能；兩個探頭都要做獨立配置，如果工作中一個探頭發生失靈的情況，另外一個探頭就可以起到監控的作用；而且要每隔固定時間對溫度顯示器的讀數同滅菌過程中得到的圖譜做出對比，保證滅菌工作中溫度的準確性。

2.2固化滅菌柜的裝載量以及裝載方式新版規定要求固化滅菌柜的裝載量以及裝載方式。為了保證每次滅菌的效果均一性，需要企業固化滅菌柜的裝載量以及裝載方式，否則可能會導致滅菌效果的不一致。因此企業需要根據滅菌柜的驗證情況來固化滅菌柜的裝載量以及裝載方式，從而保證統一的滅菌效果。

2.3水浴滅菌的降溫方法有改變在上一版GMP要求中，水浴滅菌降溫是使用純化水進行直接降溫，這就導致了一種可能發生的危險：滅菌物品與冷水突然接觸后，高溫安瓿極速降溫導致炸紋，純化水混入藥液導致藥品受到污染。根據以上危險，修改水浴滅菌降溫方法為間接降溫模式，使用工藝循環水（冷媒）通過換熱器對滅菌柜的純化水降溫，純化水對藥品降溫，通過間接降溫方法雖然降低了水浴滅菌降溫的速度，但這種低速降溫模式有效避免了安瓿炸紋的可能性，而中間層的純化水已經經過滅菌，使水浴滅菌降溫的風險大大降低。

2.4水浴滅菌中采用真空檢測以往對水浴滅菌采用有色水進行檢測泄漏，這種方法可以使安瓿進入有色水從而驗出受到污染的不合格藥品。本次修改為安瓿倒置后抽真空檢測安瓿內部液體是否減少以檢測是否發生泄漏。真空負壓檢測方法優勢在于不使用有色水，滅菌排水不至于造成水源污染。

2.5滅菌柜密閉性定期檢查真空檢漏方案對滅菌柜密閉性要求很高，所以需對滅菌柜的密閉性進行定期檢查，檢查一般要在-75千帕斯卡壓力下維持5分鐘以確保滅菌柜腔室的密閉性。

2.6滅菌柜空氣循環的凈化處理真空檢漏操作中涉及到負壓轉正時的空氣進入，為了保證滅菌柜內物品不會受到空氣中細菌污染，需要使用0.22μm的除菌濾芯對空氣進行凈化處理，而且為了確保進入空氣的無菌性，除菌濾芯需要定期進行更換。

2.7滅菌過程中的水質檢測滅菌過程中需使用新鮮的純化水進行，如果使用回收水，則必須要對回收水的電導率進行檢測，要求回收水達到純化水的水質標準方可用于滅菌。

3無菌環境下生產滅菌要求F0值<8的藥品

滅菌要求F0值<8的藥品要求在B+A級的無菌環境下生產。F0值是指在121℃之下，對容器內全部微生物進行滅殺所需要的時間。以往我國是將100℃的流通蒸汽作為滅菌條件，這也導致了以往藥品生產時的無菌保證水平相對較低。新版規定出臺后，F0值<8的藥品將不能在C+A的車間進行生產，而必須在B+A的無菌環境下生產，或者是在100℃輔助滅菌生產以及在B+A級環境下進行灌裝。

綜上所述，2010版藥品GMP要求藥品質量要有很大提高，尤其對于小容量無菌藥劑的生產要求更為嚴格。標準的提升要求企業要具備更加優良的滅菌設施，保證了更為優良的藥品質量。

參考文獻

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