胎兒纖維連接蛋白在產科中的研究近況

摘要：胎兒纖維連接蛋白應用于產科的研究已有20余年的歷史，并在早產預測中的意義和價值日益受到重視。本文綜述了目前對胎兒纖維連接蛋白的基礎研究概況，以及它在早產、胎膜早破、妊娠延期中的應用價值。

關鍵詞：胎兒纖維連接蛋白；早產；胎膜早破；妊娠延期

纖維連接蛋白廣泛存在于血液及細胞間質中，是參與細胞間連接的重要因子。迄今為止已發現的纖維連接蛋白有3種：第1種為肝性纖維連接蛋白，此種蛋白存在于肝臟和血液中；第2種為細胞性纖維連接蛋白，它存在于細胞間質和血液中；第3種則是存在于胎盤組織、羊水和腫瘤細胞中，被稱為胎兒纖維連接蛋白（fetal fibronectin，fFN）。fFN應用于產科的研究已有20余年的歷史[1]，國內外已進行了大量的相關研究。現綜述如下。

1胎兒纖維連接蛋白的基礎研究概況

fFN是一種糖蛋白，分子量約500KD，有20種不同的分子形式。fFN產生于絨毛膜滋養細胞，主要分布在羊水、胎盤組織及絨毛蛻膜交界面，在胎盤與子宮蛻膜的相互粘附和保護方面起著重要作用。

大量文獻報道[2]，在孕早期，隨著孕囊種植和附著于子宮內膜，fFN可出現于宮頸分泌物中但孕20 w以后，絨毛膜與蛻膜的融合阻止了fFN的釋放，所以正常的孕婦在22～35孕周期間fFN的含量極低。只有當絨毛膜與蛻膜分離、絨毛膜與蛻膜界面的細胞外基質遭到機械損傷或蛋白水解酶的降解時，fFN才可見于宮頸陰道分泌物中。因此，正常妊娠中、晚期宮頸陰道分泌物中僅含少量的fFN；當早產有宮縮時，絨毛膜-蛻膜界面斷裂，fFN滲入羊水和宮頸中，宮頸陰道分泌物中會出現過量的fFN。宮頸、陰道內分泌物fFN陽性提示胎盤與子宮蛻膜的黏附受到破壞，預示子宮下段蛻膜與胎膜分離，fFN經宮頸漏入陰道內，并被認為是非足月妊娠臨產發動的一項高危指標[3]。因此，在孕22～35 w，宮頸陰道分泌物中fFN的水平與是否發生早產有很好的關系。

孕婦血中的fFN的濃度約為1～5 ug/L，如果所取的宮頸粘液中混有10%～20%以上的血液，則可能出現假陽性。所以有明顯陰道出血者會影響檢測結果。另外在精液中亦存在著多量fFN，故性交后精液殘留在陰道內也會導致假陽性。

2胎兒纖維連接蛋白與早產

早產是妊娠常見的并發癥，是圍產兒發病率和死亡率的重要因素之一。早產約占分娩總數的5%～15%，>75%圍產兒死亡與早產有關。

Lockwood[4]等最早開始應用胎兒纖連蛋白檢測用于早產預測研究，并發現陽性對先兆早產孕婦發生早產有較高的預測價值，其結果為對孕37 w前分娩的陽性和陰性預測值分別為83%和81%。以后很多學者進行了相關研究，對于有先兆早產癥狀而胎膜完整的孕婦，fFN（+）提示早產風險增加，陰性風險降低，陽性風險雖然增加，但1 w內分娩率只有6%～29%，而共同的是其有很高的陰性預測值，1 w內不分娩的陰性預測值在97%～100%。

關于早產前fFN產生的調節機制尚不清楚，其可能的機制是：引發早產啟動的炎癥產物和炎癥遞質可刺激絨毛產生fFN，且不受前列腺素的調節，不依賴花生四烯酸環氧化酶通路；炎癥反應過程中，白細胞通過釋放前列腺素幾蛋白酶發揮局部作用，破壞蛻膜絨毛間的細胞外基質界面，加強胎膜的降解，改變宮頸條件，使fFN釋放到宮頸陰道中，并且含量有所增加；早產有宮縮出現甚至難以察覺的子宮收縮時，可使絨毛膜、蛻膜分離，導致胎膜和蛻膜輕微損傷釋放fFN，同時，羊水中的fFN又可經損傷的胎膜滲漏到羊膜腔外，這些fFN也可經胎膜與子宮蛻膜的間隙進入宮頸和陰道。

Linda M[5]分析了111例有先兆早產癥狀的fFN檢測結果陰性的孕婦，其中37例（33%）給予積極的抑制宮縮安胎治療，74例（67%）給予觀察，發現兩者的分娩結局無統計學差異，故指出對于fFN檢測結果陰性的孕婦可以減少不必要的干預。111例孕婦之中只有1例先前有早產史的孕婦在fFN檢測的第4 d發生了早產，且當時B超的宮頸管長度23 mm。

fFN不僅對單胎的早產預測有效，對雙胎、多胎亦有效。Fox NS[6]等對無早產癥狀的孕22～32 w的155例雙胎妊娠進行研究，發現，fFN陽性或宮頸管長度<20 mm的孕婦自發性早產的風險均增加，兩者同時陽性對早產的預測價值優于單一的檢測結果。由于fFN的陽性預測率較低，因此，fFN與宮頸長度聯合檢測的臨床意義顯得更為重要。

但Giles等在研究中發現有3例宮頸明顯縮短而 fFN陰性者 5 d內均分娩。國內時春艷[7]對50例 fFN檢測后的孕婦同時進行了宮頸長度的超聲測量，發現宮頸長度縮短與 fFN陽性有較好的一致性，宮頸長度和 fFN檢測同時異常者對 37 w前分娩的陽性預測值顯著提高，但對 14 d內的分娩的預測意義未見有顯著提高，研究中還發現，7 d內分娩的 2例病例中不僅宮頸顯著縮短而同時 fFN陽性，1例宮頸長度正常而 fFN 陽性者于 14 d內早產分娩。

宮頸長度和fFN檢測是當前用于早產預測的兩個主要的手段。研究發現對于有癥狀孕婦兩者有很好的一致性，并且fFN測定與宮頸長度聯合應用可以提高37 w前早產陽性預測結果，但對短期內發生早產的預測主要是胎兒纖連蛋白有意義。

目前，早產的病因尚未明確，臨床上仍然缺乏準確的預測手段。fFN在早產預測中的意義和價值日益受到關注，其在早產中的預測價值，尤其是陰性預測價值已較為肯定。

3胎兒纖維連接蛋白與胎膜早破

在整個妊娠期間羊水中均有fFN，其濃度在妊娠中期最高，既使在妊娠后期也可達（217.1±17.3L）g/L[3]，故通過檢測陰道分泌物中fFN可協助胎膜早破的診斷。

4胎兒纖維連接蛋白與妊娠延期

臨產前1～2 w，絨毛膜從子宮蛻膜剝離而使存在于基質蛋白的fFN漏入宮頸，在宮頸分泌物中出現。因此，fFN與子宮生理狀況（包括形成裂隙連接、催產素受體、雌激素啟動前前列腺素前體）密切相關，使臨產前宮頸結締組織變化與子宮下段及胎膜變化相一致，因此檢測宮頸陰道分泌物fFN水平不僅可反映宮頸成熟度，而且可反映子宮下段的生理變化過程[8]。岳彥等[9]研究顯示：fFN測定值與引產的潛伏期、首次引產至分娩時間為負相關關系，表明宮頸陰道分泌物fFN含量越高，宮頸成熟度越高，引產的潛伏期、首次引產至分娩時間相對越短，引產越容易成功，因此，根據宮頸分泌物fFN的含量，可判斷分娩發動時間和預測引產的過程是否順利。

參考文獻：

[1]Lockwood CJ，Senyei AE，Dische MR，et al. Fetal fibronectin in cervical and vaginal secretions defines a patient populations at high risk for preterm delivery[J].N Engl J Med，1991，325：669-674.

[2]Calda P ，Cibula D. Fetal fibronectin in cervico-vaginal secretions an indicator of incipient premature labor using a membrane immunoassay[J].Ceska Gnikol，1995，60（6）：293- 295.

[3]羅立華，呂秋波，魏鳳華.胎兒型纖維連接蛋白與早產[J].中華婦產科雜志，1997，32（1）：25- 26.

[4]Lockwood CJ，Senyei AE，Dische MR，et al. Fetal fibronectin in cervical and vaginal secretions defines a patient populations at high risk for preterm delivery[J].N Engl J Med，1991，325：669-674.

[5]Linda M. Nathan S. Fox and Stephen T. Chasen.Negative fetal fibronectin： Who is still treating for threatened preterm labor and does it help[J].Perinat. Med，2008，36 ：202-205.

[6]Fox NS，Saltzman DH，Klauser CK，et al.Prediction of spontaneous preterm birth in asymptomatic twin pregnancies with the use of combined fetal ？bronectin and cervical length[J]. Am J Obstet Gynecol，2009，201（313）：e1-5.

[7]時春艷，楊慧霞，金燕志，等.胎兒纖維連接蛋白對先兆早產孕婦發生早產的預測價值[J].中華圍產醫學雜志，2006，9（1）：2-5.

[8]Roman AS，Koklanaris N，Paidas MJ，et al. Blind vaginal fetal fibonection as a predicetor of spontaneous preterm delivery [J]. J Obestet Gynecol，2005，2：285-289.

[9]岳彥，胡雙九.妊娠晚期胎兒纖連蛋白檢測的臨床意義[J].中國優生與遺傳雜志，2006，14（9）：125-126.

編輯/肖慧