抗甲狀腺藥物致粒細(xì)胞減少或缺乏癥的研究

摘要：治療Graves病的主要主要治療方法之一是應(yīng)用甲狀腺藥物，但治療中最常見(jiàn)的副作用為血液中的粒細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏等。抗甲狀腺藥物是如何導(dǎo)致血液中粒細(xì)胞減少、缺乏的發(fā)病機(jī)制仍不明確，本文就近年來(lái)抗甲狀腺藥物致Graves病患者血液中粒細(xì)胞減少、缺乏的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行研究總結(jié)。

關(guān)鍵詞：Graves病；抗甲狀腺藥物；粒細(xì)胞缺乏

甲狀腺功能亢進(jìn)癥是指甲狀腺正常功能呈現(xiàn)亢進(jìn)狀態(tài)，產(chǎn)生和釋放過(guò)多的甲狀腺激素所致的一組香瓜疾病。全球據(jù)統(tǒng)計(jì)每年的藥物引起的粒細(xì)胞缺乏癥患者數(shù)為2.4/100萬(wàn)～15.4/100萬(wàn)，并隨著年齡的增加而增加，其致死率以達(dá)到7.0%[1]。引起粒細(xì)胞缺乏癥的藥物主要有羥苯磺酸鈣、鹽酸塞氯匹定、抗甲狀腺藥（antithyorid drug，ATD）等。特別是ATD在臨床上廣泛應(yīng)用于治療Graves病（Graves dis-ease，GD）后，患者出現(xiàn)粒細(xì)胞減少、缺乏等癥狀的發(fā)生，現(xiàn)將引起此病的機(jī)制綜述如下。

1 臨床情況

據(jù)翟氏等臨床報(bào)道， 甲狀腺藥物致致粒細(xì)胞減少或缺乏的患者中，女性患者占多數(shù)，達(dá)到77.2%[2]。粒細(xì)胞減少或缺乏可發(fā)生在甲亢之前、同時(shí)或之后，其中有近1＼3病例發(fā)生在甲亢出現(xiàn)之前[3]。Graves病患者常在用藥2～12w之間出現(xiàn)粒細(xì)胞減少或缺乏，且有多數(shù)臨床研究表明服用抗甲狀腺藥物引起粒細(xì)胞減少與缺乏等癥狀，與患者的年齡有重要關(guān)系，多數(shù)隨著年齡的增加而增加[4]。Tanaka等研究發(fā)現(xiàn)Graves病患者血液中主要減少的細(xì)胞是中性粒細(xì)胞，其他淋巴細(xì)胞沒(méi)有任何變化，有的相關(guān)細(xì)胞甚至輕微增加[5]。

在白細(xì)胞減少的初期，患者無(wú)任何癥狀， 患者身體的其他部位如消化系統(tǒng)的口腔、食管、肛門(mén)等，泌尿系統(tǒng)的尿道、陰道等細(xì)菌常出現(xiàn)的部位相繼發(fā)生感染，引起敗血癥、膿毒血癥等，并且隨著疾病逐漸發(fā)展，患者開(kāi)始出現(xiàn)發(fā)熱、咽喉痛等，臨床上易單純?cè)\斷為急性咽炎、急性扁桃體炎、泌尿道感染，而忽視了白細(xì)胞計(jì)數(shù)的異常反應(yīng)[6]。上述疾病一旦出現(xiàn)，則很難控制，會(huì)繼發(fā)膿毒血癥、敗血癥、休克等相關(guān)疾病，部分患者可能誘發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)危象等，如不及時(shí)發(fā)現(xiàn)與治療，常可危及生命。Pearce等[7]調(diào)查顯示1981年～2003年在英國(guó)的523萬(wàn)例Graves病患者中使用ATD進(jìn)行治療，部分患者出現(xiàn)死亡，其死亡原因49%是由血液中粒細(xì)胞減少、缺乏所導(dǎo)致。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1免疫因素 Wang等[8]的研究觀察到PTU可誘導(dǎo)產(chǎn)生抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasm antibody，ANCA），并可導(dǎo)致自身免疫性血管炎。Tektonidou MG 等發(fā)現(xiàn)在免疫性甲狀腺疾病患者中血ANA和抗ds-DNA抗體陽(yáng)性率明顯高于普通對(duì)照組，Antoneui A等還發(fā)現(xiàn)Graves病患者眼眶部組織及脛前組織中都有IgG、IgA及 IgM免疫復(fù)合物沉積，免疫球蛋白IgG、IgA、IgM都參與了Graves病的病理?yè)p傷，且以IgG、IgA為主[9]。Bux等[10]研究卡比馬唑引起粒細(xì)胞缺乏，可能與血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1（platelet endothelial cell adhesionmolecule 1，PECAM-1；CD31）有一定關(guān)系，并在患者血清中檢測(cè)到Fc-γ受體的抗體，但Mosyagin等并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其與Fc-γ受體多態(tài)性有關(guān)。雖然免疫因素在ATD導(dǎo)致粒細(xì)胞減少、缺乏的發(fā)病中所起的作用得到很多研究者認(rèn)同，但其作用機(jī)制未明，依然存在爭(zhēng)議。

2.2藥物對(duì)骨髓直接的細(xì)胞毒作用 Yamoto等[11]在臨床治療時(shí)應(yīng)用甲硫咪唑治療Graves，部分患者發(fā)生再生障礙性貧血，在這些患者中，有嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少癥狀，部分患者伴有漿細(xì)胞增多現(xiàn)象 ，漿細(xì)胞增多現(xiàn)象，經(jīng)綜合診斷證實(shí)可能有免疫機(jī)制參與骨髓抑制有關(guān)。臨床研究表明，抗甲狀腺藥物引起血液中粒細(xì)胞減少的骨髓象絕大部分呈粒系增生低下、中幼粒以下顯著減少狀態(tài)。由此推斷，可能是藥物對(duì)骨髓直接的細(xì)胞毒作用[12]，導(dǎo)致其上述癥狀的產(chǎn)生，但其中的發(fā)生機(jī)制尚不清楚。

2.3遺傳基因差異 Graves病合并粒細(xì)胞減少或缺乏尚與遺傳基因有關(guān)，使用相同的ATD治療，僅有部分患者出現(xiàn)粒細(xì)胞減少或缺乏，因此認(rèn)為發(fā)病與基因易感性相關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn)藥物的有效成分和毒性成分存在個(gè)體差異，此差異的主要原因，除與致病原、疾病的輕重程度、藥物之間的相互作用、患者的年齡、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、肝腎功能等因素有關(guān)外，這些差異大多來(lái)源于基因差異。目前僅有日本學(xué)者Tamai等報(bào)道抗甲狀腺藥物引起粒細(xì)胞缺乏與HLA-DRB1*08032有關(guān)，這些結(jié)果是依賴(lài)于已知與免疫反應(yīng)有關(guān)基因來(lái)進(jìn)行的研究，僅能說(shuō)明二者有關(guān)聯(lián)，對(duì)揭示ATD導(dǎo)致粒細(xì)胞減少、缺乏機(jī)制存在較大的局限性，尚無(wú)法解釋其發(fā)生機(jī)制[13]。

3 展望

隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步以及分子生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，相信研究ATD致Graves患者粒細(xì)胞減少、缺乏的發(fā)生機(jī)制將逐一解釋清楚，并找到更好的預(yù)防方法和新的治療藥物治療Graves病。

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