主要表現為發育遲緩的兒童微缺失綜合征10例

摘要：目的 探討以發育遲緩為主要表現的兒童微缺失綜合征的臨床特點及臨床診斷思路。方法 2009年1月～2014年1月湖南省婦幼保健院小兒康復科共有染色體微缺失10例。對其發育評估結果、伴隨癥狀、輔助檢查等臨床資料進行回顧性分析。結果 10例患兒全都有運動、語言及智力等發育落后，6例有特殊面容及先天畸形，有的還伴有癲癇等。確診年齡6個月～12歲，平均39.7月。結論 兒童微缺失綜合征中以發育遲緩為主要表現， 且多伴先天畸形、特殊面容等。對于發育遲緩嚴重且康復療效不佳的患兒，在排除了遺傳代謝病等疾病之后，還應做染色體病的相關檢查。

關鍵詞：微缺失綜合征；發育遲緩；特殊面容；先天畸形；兒童

微缺失綜合征是由于染色體上一些小帶缺失所引起的疾病總稱。它屬于一種染色體畸變，常表現為先天性多發畸形、智力、體格發育遲緩，以及流產或死胎等。小兒康復臨床工作中常見到發育遲緩嚴重且康復療效不佳的患兒，臨床診斷很重要。本院小兒康復科2009年1月～2014年1月共有表現為發育遲緩的染色體微缺失10例。現報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料 表現為發育遲緩的微缺失患兒10例。均經微陣列比較基因組雜交技術檢測確定基因組異常，男9例，女1例。確診年齡6個月～12歲，平均39.7個月。

1.2臨床表現 10例患兒全都有運動、語言及智力發育落后，6例有特殊面容及先天畸形，特殊面容包括前額突出、眼距寬、眼裂小、鼻梁低平、伸舌、高腭弓、招風耳，先天畸形包括左右小腿發育不對稱、隱睪、漏斗胸、先天性心臟病（房間隔缺損）等，1例伴有高熱驚厥，1例伴有癲癇，2例伴有聽力差，2例伴有視力差，4例伴有體格生長發育落后，3例伴有孤獨癥譜系障礙。

1.3輔助檢查 8例染色體核型分析為46，XY，1例為46，XX，1例為47，XY，+1mar。基因芯片結果分別為：chrXp22.33缺失，chrYp22.11缺失，chr7q11.22缺失，chr10q21.1缺失，chr15q11.2-q13.2缺失，chr11p15.4-15.5重復，ch22q13.3-qter缺失，chrXq25缺失，chr4P16.3缺失，chr11P15.5-P15.4重復，chr2q15-14缺失。

2討論

兒童發育遲緩（developmental delay，DD）是發育性殘疾的一種，特指<6歲兒童在粗大運動/精細運動、語言/言語、認知、社會/個人、日常活動能力等發育領域中存在2個或2個以上的明顯落后[1-4]。病因分析有助于判斷兒童發育潛能及同胞發病的可能性，對于特殊病例可以進行針對性的治療及干預，因此對于發育遲緩兒童進行病因學的研究顯得尤為重要。

在小兒康復科臨床工作中常見的一過性的單項發育落后在早期發現早期干預后一般療效較好，對于有些癥狀嚴重的療效不佳的發育遲緩，常見病因有遺傳代謝病、染色體病、大腦發育不良和神經肌肉疾病等。

患遺傳性代謝病的嬰幼兒以運動、智力發育落后、肌張力低下等較常見。韓連書等[5]隨訪30例檢出有基因突變的甲基丙二酸血癥患兒，存活的22例患兒中14例遺留不同程度運動、語言發育遲緩及智力低下。程靜[6]等發現84例Citrin蛋白缺陷所致新生兒肝內膽汁淤積癥患兒中有48例合并精神運動發育遲緩。Horster等[7]報道的273例單純型甲基丙二酸血癥患者中54%遺留不同程度運動發育遲緩。

大腦發育不良也是發育遲緩的常見病因之一，分為原發性和繼發性。杜鵑[8]等在74例原發性單純性胼胝體發育不良的患兒中發現生長發育遲緩的占47.31%，智力低下占33.78%。劉毅生[9]等研究結果表明：腦損傷所致的腦白質髓鞘化異常、缺氧缺血性腦病后遺改變、皮層發育異常、胼胝體發育不良、腦畸形是嬰幼兒運動發育遲緩的主要顱內原因。

神經肌肉疾病指運動單位疾病，排除由于腦部病變引起的肌肉功能異常。兒童時期運動單位病常見。嬰幼兒神經肌肉疾病的常見臨床表現為全身肌張力低下和運動發育遲緩[10]。

以上10個病例均排除了遺傳代謝病和神經肌肉病，以上病例中有一例為腦白質發育不良，也可能為繼發于染色體病所致。所有病例經微陣列比較基因組雜交技術檢測結果均異常。這給我們的啟示如下：對于臨床中有些癥狀嚴重且療效不佳的發育遲緩患兒，在排除了遺傳代謝病、神經肌肉疾病、大腦發育不良之后，還應做染色體病的相關檢查。

染色體病是由于染色體畸變即數目異常和（或）結構畸變所引起的疾病。無論是數目異常還是結構畸變，其實質是涉及染色體或染色體節段上基因群的增減或位置的轉移，使遺傳物質發生了改變，都可以導致染色體異常綜合征或染色體病。據統計，人類中新生兒的染色體異常發生率為0.5%～1%。微缺失綜合征是由于染色體上一些小帶缺失所引起的疾病，和21-三體綜合征、18-三體綜合征等都屬臨床常見的常染色體綜合征。

傳統的細胞遺傳學分析技術能檢測出象21-三體綜合征、18-三體綜合征等染色體病，染色體顯帶技術結果雖然準確可靠，但分辨率低，難以檢測小于5 Mb的CNVs，更難以確定CNVs的大小和斷裂點，且需要細胞培養、顯微計數和分析，費時費力。較小范圍的染色體不平衡畸變引起的智力低下、器官畸形和生長發育落后的患者群體中，常規G顯帶技術檢出的異常率只有15%～ 40%，漏診率高達60%～85%。更細小的染色體片段異常可通過高分辨染色體分析或FISH檢測確定。Hochstenbach 等總結了29 篇應用微陣列技術來檢測MR/DD 的文獻，發現微陣列技術作為首選方法檢出率可達19%，是傳統細胞遺傳學方法的2 倍。Cooper 等分析15767 例智力低下兒童的基因組DNA，發現14.2%的患兒由>400 Kb 的基因組不平衡導致患兒發病。微陣列比較基因組雜交（array.CGH）具有高分辨率、高靈敏度、高通量、自動化和快速等優點，能準確地檢測微缺失、微復制和擴增等基因組不平衡，盡管目前尚存在費用和技術方面的問題，但array.CGH可以作為G顯帶染色體分析的有益補充應用于臨床細胞遺傳診斷中。

綜上，總結如下：①對于臨床中發育遲緩的患兒在排除了遺傳代謝病等病因后要多從染色體病角度查找病因。②能在亞顯微水平對整個基因組進行分析，是G顯帶染色體分析的有益補充。③要做好染色體病所致發育遲緩的優生優育咨詢工作，進行早期預防和早期診斷，降低患病兒的發生，提高人口素質。在此要特別感謝廣州金域醫學檢驗中心細胞遺傳學實驗室的孟亞仙老師為此文提供的指導。

參考文獻：

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[7]Horster F.Garbade SF.Zwickler T，et a1. Prediction of outcome in is01ated methylmalonic acidurias：combined use of clinical and biochemical parameters[J].J Inherit Metab Dis，2009，32：630-639.

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[9]劉毅生，沈家亮，楊思達.嬰幼兒運動發育遲緩的頭顱MRI表現及病因分析[J].實用醫學影像雜志，2010，11（5）：273-276.

[10]Richard E.Behrman，Robert M.Kliegman，Hal B.Jenson.尼爾森兒科學[M].北京大學醫學出版社，2007：2605-2606.編輯/肖慧