食管癌靶向治療研究進展

食管癌是種異質性疾病。病理類型分為鱗癌和腺癌兩種類型食管癌存在巨大的病因學和遺傳學差異。世界范圍內，食管腺癌的發病率逐年上升，而食管鱗癌發病率下降。因此，食管腺癌和食管鱗癌是完全不同的兩種疾病。伴隨著分子靶向藥物的發展，食管癌分子病理學研究迫在眉睫。

1表面生長因子受體家族

表面生長因子受體家族主要由（Epidermal growth factor receptor，EGFR，ErbB1）， Her2/Neu （ErbB2）， ErbB3 and ErbB4組成[1]。通過結合配體，表面生長因子受體聚合，激活酪胺酸激酶，導致下游細胞信號級聯反應。EGFRs的激活最終導致細胞過度增殖和轉化。EGFR單克隆抗體和酪胺酸激酶抑制劑已經用于人類實體腫瘤的治療，由此，人類腫瘤的治療進入個體化時代。在頭頸部腫瘤治療中，研究發現西妥昔單抗能增強化療療效[2]。EGFR突變陽性的非小細胞肺癌對吉非替尼治療非常敏感。

研究發現食管癌存在EGFR過表達，過表達率為18～90%[3]。EGFR表達水平與患者臨床分期和預后密切相關[4]。西妥昔單抗識別EGFR細胞外結構域，相關研究表明西妥昔單抗可以用于食管癌的輔助治療。西妥昔單抗單藥化療用于食管癌療效甚微，但是與細胞毒化療藥物聯合應用，西妥昔單抗可以大幅度增加細胞毒藥物的化療療效。

許多研究評價了西妥昔單抗應用于食管癌術前新輔助化療的有效性和安全性。De Vita等[5]報道了一項奧沙利鉑和西妥昔單抗聯合應用的Ⅱ期臨床研究。FOLFOX4方案與西妥昔單抗聯合應用術前新輔助化療，再應用西妥昔單抗與放療結合，食管癌完全切除率為27%。西妥昔單抗再術前新輔助放化療的應用仍需要進一步研究。

2抗血管生成途徑

抗血管生成途徑在許多實體腫瘤被證實是有效的。貝伐單抗是血管內皮生長因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）抗體，已經應用于許多腫瘤的治療.在結直腸癌，聯合應用貝伐單抗和化療引起更好的完全反應率，延長無疾病進展生存時間和總體生存時間[6]。

食管癌組織高表達VEGF，且VEGF表達水平與患者淋巴結轉移、TNM分期和預后密切相關[7]。Shah等報道了聯合應用貝伐單抗、順鉑和伊立替康，食管癌患者的反應率是65%，50%的患者生存時間為1.5個月。最近的一項Ⅱ期臨床實驗聯合應用Ⅱ期貝伐單抗和DCF方案（紫杉醇、順鉑、氟尿嘧啶）治療食管癌患者，中位生存時間為16.8個月。一項大規模臨床試驗研究表明：貝伐單抗和化療聯合應用，患者的總體反應率比單純化療顯著提高（38%vs.29.5%，P=0.0121），無進展生存期顯著延長（6.7月vs.5.3月，P=0.0037）。

貝伐單抗也可以應用于食管癌術前新輔助放化療。Ilson等研究發現貝伐單抗與放化療結合在食管癌的術前治療是可行的。Ш期臨床實驗表明貝伐單抗應用于食管癌的圍手術期治療是安全的，不會增加手術并發癥的發生率[8]。食管癌的抗血管生成劑應用仍需要進一步探索。

3其它靶向治療藥物

環氧酶2通路引起了學者的強烈關注。環氧酶2抑制劑可以減少食管癌的發病風險。然而，由于心血管并發癥的副作用，COX-2抑制劑塞來昔布聯合化療藥物應用于食管癌的治療的有效性和安全性仍需要進一步評估。PI3 kinase/AKT/mTOR通路在調節細胞增殖和轉化中發揮重要作用。

4結論

世界范圍內，食管癌仍是公共衛生問題。數十年來，食管癌的治療進展迅猛，包括外科手術、新型化療藥物和分子靶向藥物的綜合治療。以曲妥單抗為代表的分子靶向藥物使食管癌的治療進入真正意義的個體化用藥時代。然而，食管癌的生物學特點和分子靶向藥物的作用機制仍需要進一步探索。

參考文獻：

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[8]Ilson D， Bains M， Rizk N， et al. Phase II trial of preoperative bevacizumab （Bev）， irinotecan （I）， cisplatin （C）， and radiation （RT） in esophageal adenocarcinoma： preliminary safety analysis[J].J Clin Oncol，2009，27（15s）. suppl； abstr 4573.

編輯/申磊