細胞周期蛋白在消化道腫瘤的變化

細胞周期調控與細胞、凋亡、分化和癌變等生理和病理過程密切相關。細胞周期蛋白（Cyclins）不僅在正常細胞周期調控中有重要作用，而且與腫瘤和病毒感染等病理現象也有密切關系。目前已在哺乳動物細胞中分離出十類主要的Cyclins，連同亞類共16種，分別是A1、B1、B2、C、D1、D2、D3、E、F、G1、G2、H、I、K、T1和T2，在細胞生長周期中發(fā)揮主要作用的有Cyclin A、B、D、E和G等。不同的Cyclins分別在細胞周期的不同時相合成和降解，在細胞中的水平隨細胞周期而發(fā)生變化，具有細胞周期時相特異性，控制該時相的進展及向下一個時相轉換。細胞周期蛋白水平在細胞周期的不同時相順序性升高，分別與相應的Cyclin依賴性激酶（CDK）結合形成復合物完成各個時相的轉換。近年來的研究表明，細胞周期蛋白在許多腫瘤中異常表達（如過表達、定位改變等），呈現出癌基因的特性，與腫瘤發(fā)生發(fā)展、診斷、治療、預后的關系密切。現就細胞周期蛋白在消化道腫瘤細胞中的表達進行綜述。

1 Barrett 食管及食管腺癌

Barrett食管（BE）伴有腸化生的屬于食管腺癌（EA）的癌前病變，其發(fā)生率較正常人高30～125倍。研究表明，CyclinB1過度表達是BE發(fā)展中早期和常見的改變，可引起細胞生長失控并向癌變發(fā)展，它在BE化生、低度異型增生、高度異型增生和 EA 中均有表達。仇建偉[1]等研究證實BE癌變過程與CyclinD高表達有密切關系，說明細胞周期蛋白表達增強可能為食管癌變過程中較早期的分子事件。

李海英[2]等采用real-time RT-PCR檢測Wnt通路mRNA的表達，在研究Wnt信號通路在食管癌細胞放射抗拒性形成中的作用時發(fā)現Cyclin D1是細胞周期的正調節(jié)因子，Cyclin D1蛋白過表達可以加速細胞G1期向S期轉化，促使細胞增殖。

劉鑫蓮[3]采用免疫組化技術檢測CyclinD1、CyclinA、CyclinB1、CyclinE在食管癌組織和正常食管黏膜組織中的表達情況。顯示CyclinD1在正常食管黏膜組織中低表達，在食管癌組織中CyclinD1高表達，且其表達水平隨著腫瘤分化程度降低而升高。

2胃部腫瘤

現有的研究表明，抑癌基因、代謝酶基因、DNA 修復基因等基因的多態(tài)性與胃癌易感性有一定關系。劉耀煌等[4]采用病例對照法，從分子水平探討Cyclin D1基因多態(tài)性與胃癌易感性的關系，研究結果表明 CyclinD1 A/G 多態(tài)性與胃癌的發(fā)生密切相關。Jia 等[5]的研究發(fā)現Cyclin D1基因GG 型能增加胃癌患者的死亡風險。而Lee等[6]通過免疫組化法和TUNEL法對293例胃癌患者的組織進行檢測，研究發(fā)現Cyclin D1 的表達可作為胃癌診斷的早期分子標記物。

高紹芳等[7]應用免疫組織化學法研究Cyclin D1和PTEN在胃黏膜癌變多階段中的表達及相關性，發(fā)現在慢性淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生、不典型增生和胃癌中Cyclin D1的表達率逐漸增高。

研究表明，15%～20%的胃癌患者中存在Cyclin E基因擴增，Cyclin E過表達與腫瘤的侵襲性相關。

細胞周期蛋白G2（ cyclin G2）是細胞周期蛋白家族成員之一，與一般細胞周期蛋白不同的是，cyclin G2 負向調控細胞周期，起到抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展的作用。Cyclin G2為一胞質內蛋白，僅少量存在于細胞核中，其基因定位于人類的 4 號染色體 q21.1，有60% 的核苷酸序列與 cyclin G1一致。Cyclin G2 由Tamura 等在1993年被發(fā)現。

3膽囊癌

任培土[8]等采用免疫組化方法檢測Cyclin E和p53在膽囊癌組織中的表達。Cyclin E在膽囊癌組表達陽性率比膽囊炎組高，在中-低分化膽囊癌組表達陽性率比高分化組高，在晚期膽囊癌組陽性率比早期組高。G1期Cyclin E是原癌基因，它控制細胞周期中G1～S的進程。如果Cyclin E出現異常表達，則會導致細胞周期失控，加速G1期進入S期，從而導致癌變[9]。

4肝癌

有學者發(fā)現Cyclin D1、Cyclin E和CyclinA在肝細胞肝癌中的表達明顯高于肝硬化，認為Cyclin D1、Cyclin E和CyclinA的表達增加在肝細胞肝癌發(fā)生中具有重要作用。陳紹發(fā)[10]用免疫組織化學SP法檢測 HCC及對應癌旁組織中CKS1和Cyclin D1表達。觀察到Cyclin D1 在HCC 組織中的陽性表達率為 85. 0%，顯著高于對應的癌旁組織。

5胰腺癌

在胰腺癌中存在Cyclin D1的異常表達，其過度表達與細胞增殖和分化程度有關。

6大腸癌

鄒勁林等[11]認為，Cyclin D1 異常表達與大腸癌組織學類型、Dukes 分期和淋巴結轉移密切相關，大腸癌的發(fā)生與 Cyclin D1高表達有關。于冬冬[12]等應用流式細胞術檢測45例大腸癌臨床標本細胞周期中G0/G1、S、G2/M期所占的比例，并檢測每例標本的細胞周期蛋白Cyclin D1、Cyclin E、Cyclin A、CyclinB1的表達水平。其結論為大腸癌腫瘤細胞的周期分布和臨床病理因素無關，腫瘤細胞周期蛋白的表達特點與體外培養(yǎng)的細胞系不同，表現得更加復雜多樣。 參考文獻：

[1]仇建偉，錢俊波，劉宏斌.BMP4和CyclinD1在Barrett食管及食管腺癌中的表達[J].南京醫(yī)科大學學報（自然科學版），2010，30（11）：1615-1617.

[2]李海英，力，潘歡樂.Wnt 信號通路在食管癌細胞放射抗拒性形成中的作用.中國病理生理雜志.2012，28（9）：1623 -1626.

[3]劉鑫蓮，李淑蓉，孫靜，等.細胞周期蛋白在食管癌中的表達及意義[J].中國實驗診斷學，2012，16（7）：1249-1252.

[4]劉耀煌，方向明，方志軍.細胞周期蛋白D1基因多態(tài)性與胃癌易感性的分析[J].檢驗醫(yī)學與臨床，2009，6（24）：2117-2119.

[5]Jia A，Gong J，Li Y，et al. G genotype of cyclin D1 G870A polymorphism is associated with non-cardiac gastric cancer in a high-risk region of China[J].Scand J Gastroenterol，2008，43（11）：1 353-1359.

[6]Lee KH，Lee HE，Cho SJ，et al.Immunohistochemical analysis of cell cycle-related molecules in gastric carcinoma： prognostic significance，correlation with clinicopathological parameters，proliferation and apoptosis[J].Pathobiology，2008，75（6）：364-372.

[7]高紹芳，等.Cyclin D1和PTEN在胃黏膜癌變多階段中的表達及相關性[J].中國老年學雜志2010：30（3）：592-593.

[8]任培土，傅宏.細胞周期蛋白E和p53在膽囊癌組織中的表達[J].全科醫(yī)學臨床與教育， 2013，11（6）：618-620.

[9]Mishra PK，Jatawa SK，Raghuram GV，et al. Correlation of aberrant expression of p53，Rad50， and cyclin-E proteins with microsatellite instability in gallbladder adenocarcinomas[J].Genet Mol Res，2009，8（4）：1202-1210.

[10]陳紹發(fā)等 CKS1 和 Cyclin D1 在老年肝細胞癌中的表達[J].中國老年學雜志 2013，33 （18）：4556-4557.

[11]鄒勁林，林志東，湯聰，等.Cyclin D1和hMSH2 在結直腸癌組織中的表達及其意義[J].中國慢性病預防與控制2012 ，20（6）：675-677.

[12]于冬冬，張永紅，鄒游，等.大腸癌細胞周期狀態(tài)與臨床病理因素及細胞周期蛋白水平的相關性[J].華中科技大學學報（醫(yī)學版） 2011，40（1）：47-50.編輯/肖慧