氟喹諾酮類藥物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應

氟喹諾酮類藥物是一種喹諾酮母核上7位連哌嗪環(huán)、6位上連有氟原子結(jié)構(gòu)的全人工合成抗菌藥物。其主要的作用機制為抑制細菌DNA螺旋酶，破壞DNA復制，導致細菌死亡而呈殺菌作用。由于其吸收迅速、分布廣泛、抗菌譜廣、半衰期長、使用方便及價格適中等特點而被廣泛應用于臨床。但隨著氟喹諾酮類藥物的廣泛應用，關(guān)于其不良反應的報道也逐漸增多，且其不良反應涉及多個系統(tǒng)，如胃腸道系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、運動系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，本文重點綜述氟喹諾酮類藥物誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應的特點及機制。

1氟喹諾酮類藥物誘發(fā)CNS不良反應發(fā)生情況

研究表明使用與使用喹諾酮類藥物相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件發(fā)生率為12.2%，高于應用其他抗菌藥物（3.6%）[1]。而由喹諾酮類藥物引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者占1%～2%。按其發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應率排序，依次為氟羅沙星、曲伐沙星、格雷沙星、諾氟沙星、司帕沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、氧氟沙星、培氟沙星、加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星和莫西沙星[2]。由于氟羅沙星的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應發(fā)生率超過70%，其已經(jīng)在美國禁用[3]。但國內(nèi)的報道顯示左氧氟沙星的中樞神經(jīng)毒性最為常見，其次為環(huán)丙沙星和氧氟沙星[4]，考慮與國內(nèi)外的常用藥物品種、藥物制劑質(zhì)量以及患者種族有關(guān)。

2氟喹諾酮類藥物誘發(fā)CNS不良反應臨床表現(xiàn)

氟喹諾酮類藥物誘發(fā)的常見神經(jīng)系統(tǒng)不良反應包括頭痛、嗜睡和失眠。較嚴重的不良反應包括顫動、焦躁不安、焦慮、頭暈目眩、混亂、幻覺、偏執(zhí)、沮喪、噩夢、自殺傾向。

國外報道曲伐沙星中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應發(fā)生率僅次于氟羅沙星，為氟喹諾酮類藥物中發(fā)生中樞神經(jīng)毒性的第二位，主要表現(xiàn)為頭暈（3%～11%）、頭暈

目眩（2%～4%）和頭痛（1%～5%）。

左氧氟沙星的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率比較低，約0.2%～1.1%。常見的不良反應為頭痛、嗜睡、躁動、震顫、失眠、焦慮和抑郁，較少發(fā)生幻覺。目前為止，只有3例發(fā)生精神錯亂、1例發(fā)生緊張性抑郁障礙，2例發(fā)生嚴重精神病。在接受左氧氟沙星治療的成人患者中，較少發(fā)生癲癇。2012年Mazzei首次報道了左氧氟沙星誘發(fā)非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)。

2006年Koussa首次報道了加替沙星誘發(fā)患者癲癇發(fā)作的不良反應。

氟喹諾酮類藥物誘發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應如驚厥、精神混亂、躁動發(fā)生的特別快，甚至在給予氟喹諾酮類藥物后幾分鐘即發(fā)生，但喹諾酮類藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應多見，但均為可逆性，經(jīng)對癥處理后即可恢復。

4氟喹諾酮類藥物誘發(fā)CNS不良反應臨床發(fā)生人群

在報道的由氟喹諾酮類藥物誘發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應中，患者均無潛在的精神疾病或合并使用其他可能導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)精神錯亂、精神病或癲癇的藥物。

報道顯示精神性不良反應在老年患者及年齡<45歲的女性中發(fā)生率較高，這可能與老年人腎臟對藥物代謝能力降低，以及女性對藥物敏感性強，耐受較差有關(guān)，因此這些人群應謹慎用氟喹諾酮類藥物。尤其對于那些本身合并動脈硬化性疾病或癲癇病史者，更應該慎用氟喹諾酮藥物。

5氟喹諾酮類藥物誘發(fā)CNS不良反應發(fā)生原因

喹諾酮類藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應發(fā)生均與給藥劑量和治療持續(xù)時間相關(guān)。文獻報道顯示給予高劑量的氟喹諾酮類抗菌藥物，由氟喹諾酮類藥物誘發(fā)的精神病、緊張性抑郁障礙、癲癇和譫妄的發(fā)生率增高。

另外，氟喹諾酮類藥物中樞不良反應發(fā)生與給藥途徑相關(guān)，靜脈注射不良反應發(fā)生率明顯高于口服和局部用藥。

而新型喹諾酮類藥物，如莫西沙星，發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應事件少見。

6氟喹諾酮類藥物誘發(fā)CNS不良反應發(fā)生機制

6.1喹諾酮類藥物7位取代基的結(jié)構(gòu)與GABA結(jié)構(gòu)相似，競爭結(jié)合GABA受體，拮抗其中樞抑制作用而導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮表現(xiàn)。還有調(diào)查顯示7位為哌嗪（如環(huán)丙沙星、依諾沙星、諾氟沙星）及四氫吡咯的藥物（如托氟沙星和克林沙星），增加誘發(fā)癲癇的危險。但是7位哌嗪或四氫吡咯有取代基如甲基可減低癲癇發(fā)作率（如左氧氟沙星，加替沙星，司帕沙星）。但洛美沙星，雖然7位哌嗪有取代基，但仍可發(fā)生癲癇[5]。

加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星和莫西沙星在誘發(fā)癲癇方面缺乏具體的結(jié)構(gòu)-毒性關(guān)系。目前，只有一個關(guān)于加替沙星誘發(fā)癲癇的報告[6]。

6.2氟喹諾酮類藥物本身具有較高的脂溶性，組織滲透力強，腦組織液中藥物濃度升高，細胞內(nèi)滲透壓升高，致細胞水腫。

6.3堿性螺旋一環(huán)一螺旋（bHLH）結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子DEC1（Differentiated embryo-chondrocyte expressed gene1）參與氟喹諾酮類藥物致中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應[7]。

6.4直接激動NMDA受體，各藥呈劑量依賴性，其中氧氟沙星、環(huán)丙沙星和莫西沙星呈中等程度的總峰幅度增加，而曲伐沙星、克林沙星和一些尚在研究中的化合物則表現(xiàn)強烈的激動作用。

7藥物相互作用與中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應

因為非甾體抗炎藥可提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，與氟喹諾酮類藥物聯(lián)合應用可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的發(fā)生率。氟喹諾酮類藥物與非甾體抗炎藥的相互作用，與C7側(cè)鏈密切相關(guān)，以非取代的哌嗪（依諾沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星）對GABA受體拮抗倍數(shù)增加最大，顯示與非甾體抗炎藥的強大相互作用，而大體積的烷基哌嗪及氨基吡咯烷基側(cè)鏈影響最小，最應引起重視的是依諾沙星與吡哌酸合用，在日本有7例患者用藥后出現(xiàn)驚厥。應避免氟喹諾酮類藥物與非甾體抗炎藥聯(lián)用。

與咖啡因、茶堿等聯(lián)用，因為其抑制細胞色素P450 CYP1A2，可使二者生物利用度增加，血藥濃度升高，體內(nèi)消除變慢，半衰期延長，造成體內(nèi)蓄積中毒，導致癲癇大發(fā)作，作用的概率以依諾沙星、克林沙星最高。因此，氟喹諾酮類藥物還應避免與茶堿、咖啡因合用可增加誘發(fā)癲癇發(fā)作[8]。

綜上所述，喹諾酮類藥物以其廣譜、高效、安全、使用方便的特點廣泛應用于臨床，但為了避免中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應，臨床應用中應嚴格控制用藥指征，合理選用藥物、劑量、給藥途徑，在用藥過程中，注意觀察，尤其在用藥初期，盡早發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類藥物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，避免嚴重不良反應發(fā)生。

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