氨溴索在COPD中的非化痰作用研究

摘要：近年來，氨溴索在COPD的作用越來越受到重視。很多研究顯示氨溴索不僅有良好的祛痰作用，還有其他各種藥理作用。據研究，氨溴索具有較強的抗氧化作用，有一定的抗炎作用，還可以促進肺泡表面活性物質的合成與分泌。此外，氨溴索還具有抗超敏反應的作用，抗病毒和銅綠假單胞菌等病原體的作用，以及提高抗菌藥物在肺組織的濃度作用等。這些作用對COPD的治療尤其有重要意義。

關鍵詞：氨溴索；COPD；抗氧化；抗炎；表面活性物質；抗超敏

慢阻肺是一種以持續氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，其氣流受限多呈進行性發展，與氣道和肺組織對煙草煙霧等有害氣體或有害顆粒的慢性炎癥反應增強有關；慢阻肺主要累及肺臟，但也可引起全身（或稱肺外）的不良效應[1]。COPD確切的病因目前還不清楚，但被認為與肺部對香煙煙霧等有害氣體或顆粒的異常炎癥反應有關系。這些反應存在個體易感因素和環境因素的相互作用。主要病因包括吸煙、職業粉塵和化學物質、感染、空氣污染、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化應激及炎癥機制等。鹽酸氨溴索屬目前臨床上使用最為廣泛的祛痰劑之一。

1抗氧化作用

有許多研究表明COPD患者的氧化應激增加，氧化物可直接作用并破壞許多生化大分子如蛋白質、脂質和核酸等，導致細胞功能障礙或細胞死亡，還可以破壞細胞外基質；引起蛋白酶-抗蛋白酶失衡；促進炎癥反應[2]。目前氨溴索是很好的抗氧化劑已有大量的研究證明了。有研究表明霧化吸入氨溴索可以抑制活性氧（ROS）的生成，它能激活細胞內的谷胱甘肽系統，促進細胞內谷胱甘肽的合成，從而對抗氧自由基的破壞作用[3]。氨溴索可對抗并清除體內的反應性氧族及反應性氮族，并能減輕組織的脂質過氧化[4]，直接清除及抑制氧化性極強的超氧陰離子、過氧化氫、羥自由基和次氯酸等，可能對中性粒細胞的呼吸爆發等產生氧化物的代謝過程也有一定的影響，但具體的機制尚未闡明。

2抗炎作用

氨溴索有較為顯著的抗炎作用，可通過多種機制抑制機體的炎癥反應。慢性阻塞性肺病是和氣道和肺組織對煙草煙霧等有害氣體或有害顆粒的慢性炎癥反應增強有關，它的主要病理基礎是氣道慢性非特異性炎癥。炎性因子的表達是急性感染的特征，在COPD急性加重期，原本存在的氣道、肺泡及肺間質的慢性炎癥更為明顯。由感染引起的非特異性炎癥和急性炎癥并存，活化的炎性細胞，合成和釋放大量的炎癥介質、細胞因子，形成復雜的細胞因子網絡系統，破壞肺組織的結構，參與COPD發病過程[5]。

目前發現氨溴索抗炎的機制有：作用于NF-KB調節多種致炎細胞因子的產生，影響花生四烯酸的代謝，抑制炎性細胞的趨化作用，影響免疫應答，清除炎癥反應中產生的氧化物質等。氨溴索對如肺泡巨噬細胞、白細胞、氣道上皮細胞等這些參與炎癥的細胞均有影響。但氨溴索對于免疫、炎癥的復雜反應網絡的影響仍未完全闡明。有研究發現，在體外培養來源于人肺泡灌洗液中的肺泡巨噬細胞時，氨溴索可影響巨噬細胞細胞因子的分泌，通過IL-12加強Th1細胞的分化和應答，從而加強了細胞免疫的應答。也有研究表明，氨溴索可以抑制活化的單核巨噬細胞釋放TNF-α、IL-1及IL-6等，從而下調免疫反應。由此可見，氨溴索有可能一定程度上代替糖皮質激素的抗炎作用而減少糖皮質激素的使用量，從而減少糖皮質激素引起的不良反應。

3促進肺泡表面物質的合成

氨溴索可促進肺泡Ⅱ型上皮細胞生成肺泡表面活性物質，但具體機制尚未完全闡明；而關于氨溴索對不同種類的肺泡表面活性物質的促進作用的報道也不盡相同。有研究發現，氨溴索可以促進肺泡表面活性物質相關蛋白A（SP-A）的合成。SP-A可以促進磷脂從板層體形成肺泡內管狀髓鞘，調節肺泡表面活性物質（PS）的代謝，抑制磷脂酶A2對表面活性物質中磷脂的水解等。另有研究報道，在體外實驗中，氨溴索可以提高肺泡Ⅱ型上皮細胞中SP-C蛋白mRNA的表達，對SP-A、SP-B、SP-D蛋白及mRNA的表達則無明顯影響。而在體內實驗中，氨溴索作用后全肺組織中的SP-B表達顯著上升，SP-D下降，且全肺組織中的SP-B上升主要與clara細胞中SP-B的表達有關。因而，氨溴索對于肺泡表面活性物質相關蛋白的作用可能因蛋白、細胞種類而異。研究發現，氨溴索可以增加感染銅綠假單胞菌肺炎大鼠肺泡灌洗液中的表面活性物質水平，主要是二棕櫚酰磷脂酰膽堿水平。在體內由內毒素、海水淹溺性肺損傷、百草枯等造成的急性肺損傷模型中，氨溴索對于急性肺損傷有一定保護作用，該保護作用可能與氨溴索促進PS合成及上述的抗炎抗氧化作用有關，因而在體內氨溴索的作用機制是多重的[5]。

4抗超敏反應的作用

LHS-1研究發現大多數輕中度COPD患者都存在氣道高反應性，而氣道高反應性可以使肺功能下降速度加快。氨溴索有抗超敏反應的作用，可以抑制由IgE介導的相關細胞對相關介質的釋放，如抑制嗜堿性粒細胞釋放組胺、IL-13、IL-4等，抑制肥大細胞以及單核細胞釋放組胺、白三烯等。

氨溴索作用起效時間短，因而可能其在抗超敏反應、抗氣道高反應性的治療中有一定的應用價值[4]。

5對病原體的作用

病毒和細菌感染是COPD急性發作的重要原因，其中約25%的AECOPD住院患者存在病毒和細菌混合感染，并且這類患者病情較重，住院時間明顯延長。氨溴索可對多種病原體及其致病過程有一定抑制作用。氨溴索對病原體的作用包括與病原體的直接作用，及通過調節炎癥反應等病原體與宿主的相互作用來間接抑制病原體的致病作用。在體內，氨溴索主要通過對宿主炎癥及免疫反應的調節而產生一定的保護作用。氨溴索可顯著抑制銅綠假單胞菌、大腸埃希菌等病原體對哺乳動物上皮細胞的黏附作用[5]。

如氨溴索對甲型流感病毒的感染有一定的保護作用。甲型流感病毒侵入呼吸道上皮細胞需借助于宿主細胞產生的蛋白酶，感染早期，氨溴索可增加這些呼吸道內源性蛋白酶抑制物的水平，在感染較晚的階段，適當濃度的氨溴索還可以增加氣道分泌物中的IgA和IgE濃度。這些作用都有利于抑制病毒的增殖，并能提高實驗動物的存活率。

氨溴索對銅綠假單胞菌具有一定的抑制作用，目前研究主要集中在其對于生物膜的作用上，生物膜是銅綠假單胞菌產生耐藥性的重要機制之一，在體外實驗中，氨溴索對銅綠假單胞菌生物膜的結構具有破壞作用，可以減少生物膜下的活菌數，增加抗生素對生物膜的滲透，從而協同抗生素殺滅細菌。這些作用可能與氨溴索可以減少銅綠假單胞菌中構成生物膜重要成分──藻酸鹽的合成與分泌有關，氨溴索可減少相關基因的表達并抑制關鍵酶的活性。另外，氨溴索還可以抑制生物膜群體感應的特性。

6提高抗菌藥物在肺組織的濃度。

在AECOPD中使用抗菌素是很常見的。有不少文獻報道，氨溴索可以直接提高抗菌藥物在肺組織的濃度，起到協同殺菌的作用。另外，氨溴索對其他抗菌藥物如紅霉素、頭孢克肟等亦有同樣作用。具體機制不明，可能是氨溴索通過增強肺組織的細胞活性，提高其化學趨化反應而使抗菌藥物局部濃度增高。

氨溴索是一種具有多重藥理作用的藥物。具有顯著的祛痰作用、抗氧化作用、抗炎作用等。在呼吸系統疾病的治療中有重要的作用。氨溴索是一種劑量依賴性藥物，大劑量鹽酸氨溴索在COPD急性發作（AECOPD）治療中對改善患者的臨床癥狀及肺功能有明顯的療效；大量研究表明在常規劑量時僅具有化痰、排痰作用，加大劑量達到一定血藥濃度后（50～100 μmol/L）即表現出抗炎、抗氧化、促進肺泡表面活性物質生成等特殊功能。盡管鹽酸氨溴索不良反應輕、患者耐受性較好，但目前在中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組制訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》等指南、藥典及藥品說明書中，對鹽酸氨溴索超常規的大劑量使用都未推薦，而且目前大劑量應用鹽酸氨溴索的研究仍缺乏長期、多中心臨床研究結果，有待今后進行更嚴格的臨床研究考證。因此，其超常規的大劑量使用仍需慎重。現氨溴索的很多作用機制尚未完全闡明，有待于炎癥、氧化應激等病理生理學機制的進一步研究，氨溴索多種新藥理作用的臨床應用價值也有待于臨床試驗來驗證。

參考文獻：

[1]中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）[J].中華結核和呼吸雜志，2013，36（4）：255-264.

[2]陸再山，鐘南山.內科學[M].7版.北京：人民衛生出版社，2008：6.

[3]Teramoto S Suzuki M，Ohga E，et al，Effects of a mbroxol on spontaneous or stimulated generation of reactive oxygen speices by bronchoalveolar lavage cells harvested from patients with or wihrontc chronic obstructive pulmonary diseases[J].Pharmacology，1999，59：135-141.

[4]Beeh KM.Brier J.Esperester A，et al.Anti-inflammator properties ofambroxol[J].Eur J Med Res，2008，13（12）：557-562.

[5]黃硯，李建宏.影響人類的因素.國外醫學[J].內分泌分冊，1999，19：103-105.

編輯/張燕