腰椎間盤疾病遺傳因素的最新研究

腰椎間盤疾病是導致人們生活質量下降的原因之一，因其能嚴重影響人們的勞動能力。以往認為腰椎間盤疾病是由生理性退變、慢性損傷、脊柱過度負荷、外傷等多種因素引起，而依托近年來分子遺傳學的飛速發展，人們通過孿生子和家系研究證實了遺傳因素在該病的發生、發展中起著十分重要的作用[1]。現在普遍認為腰椎間盤疾病是由多個微效基因和環境因素共同作用的一種復雜性疾病，并證實了許多與其相關的基因位點。其中，腰椎間盤退變（Lumbar Disc Degeneration，LDD）及腰椎間盤突出癥（lumbar disc herniation，LDH）是腰椎間盤疾病的主要組成部分，本文就LDD及LDH的相關基因研究進行了回顧，并將相關的最新研究進展做了總結。

1腰椎間盤退變的相關基因研究

1.1 I型膠原基因 I型膠原是椎間盤纖維環的重要組成成分，可通過牽拉變形吸收和傳遞應力。Pluijm等研究發現I型膠原的主要成分COL1A1蛋白的編碼基因Spl的多態性與椎間盤退變之間存在相關性[2]；與攜帶GG和GT型基因的個體相比，攜帶TT型基因的個體發生LDD的風險明顯增高。Mann等就為何發生此類相關性進行了研究，他們認為COL1A1 Spl結合位點上出現等位基因T時，COL1A1基因mRNA表達水平較G基因型升高，引起COL1A1蛋白表達增加，使COL1A1/COL1A2蛋白的比值升高，導致I型膠原結構改變，從而發生椎間盤的退變。

1.2 Ⅸ型膠原基因 Ⅸ型膠原由三條不同基因（COL9A1、COL9A2、COL9A3）編碼的多肽鏈組成，已被證實存在于椎間盤的髓核和纖維環中，其出現異常極有可能導致椎間盤疾病的發生。Annunen等[3]研究發現COL9A2基因突變后，Ⅸ型膠原蛋白的連接作用明顯降低，從而使椎間盤的韌性顯著下降，并發生相關疾病。同時，Jim等[4]對中國漢族人群的研究也發現攜帶COL9A2等位基因Trp2的個體更容易發生嚴重的椎間盤退變，并和年齡相關。然而，Knoeringer、Seki等研究發現COL9A2的Trp2等位基因不是德國及日本人群LDD的主要危險因子，這提示在不同種族和不同地域之間COL9A2基因的易感變異分布差異具有統計學意義。

2 Sox9基因

Sox9基因的特定表達及調控在以軟骨樣細胞為主的椎間盤組織非常重要，已有研究證實人體椎間盤髓核細胞中可見Sox9基因的表達。Gruber等[5]認為一些椎間盤細胞不能表達Sox9基因是椎間盤老化和退變的重要原因。由于Sox9和COL2Al共表達，所以椎間盤的退變可能與Sox9基因的突變或多態性存在一定的關系。

3維生素D受體基因

kawaguchi等[6]研究發現與維生素D受體（Vitamin D receptor，VDR）TT基因型的個體相比，Tt基因型的個體發生疾病的椎間盤數目較多或椎間盤退變更嚴重。另外，Videman等將同卵雙胞胎家庭中的兩人作為實驗組和對照組進行了研究，發現了兩類VDR受體的亞基因形態與椎間盤的退行性改變存在顯著相關性，且兩組之間的致病因素差異無統計學意義。

3腰椎間盤突出癥相關基因的最新研究進展

除去上述基因，最新的研究發現在國外人群中COL11A1、THBS2及KIAA1217基因中存在與LDH相關的多態性位點。Yaguchi等研究證實THBS2的特定基因位點與LDH的發病存在顯著相關性。Karasugi等[7]研究證實KIAA1217基因的rs16924573位點與LDH的發病存在相關性。而Kazuhiro等研究發現COL11A1編碼基因的rs1676486多態性位點被證實與LDH的發生、發展存在顯著相關性。然而，上述基因與LDH發生、發展的相關性仍需大樣本及不同人群中進行驗證。

迄今為止，通過對多個基因的研究驗證了椎間盤疾病包括LDH受多基因和環境的協調調控，雖然遺傳因素與LDD及LDH關系的研究處于初級的理論階段，但卻為腰椎間盤疾病的預防和治療提供了新的方向和依據。隨著老齡化社會的到來，人們對于生活質量的更高要求，LDD及LDH與遺傳因素的研究值得進一步深入。

參考文獻：

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[2]Pluijm SM，van Essen HW，Bravenboer N，et al.Collagen type I alpha l Spl polymorphism，osteoporosis，and intervertebral disc degeneration in older men and women[J].Ann Rheum Dis，2004，63：71-77.

[3]AnnunenS，PaassiltaP，LohinivaJ，et al.An allele of COL9A2 associated with intervertebral disc disease[J].Science，1999，285：409-412

[4]Jim JJ，Noponen-Hietala N，CheungKM，et al.The TRP2 allele of COL9A2 is an age-dependent risk factor for the development and severity of intervertebral disc degeneration[J].Spine，2005，30：2735-2742.

[5]Gruber HE，Norton HJ，Ingram JA，et al.The SOX9 transcription factor in the human disc：decreased immunolocalization with age and disc degeneration[J].Spine，2005，30：625-630.

[6]Kawaguchi Y，Kanamori M，Ishihara H，et al.The association of lumbar disc disease with vitamin-D receptor gene polymorphism[J].J Bone Joint Surg（Am），2002，84：2022-2028.

[7]Karasugi T，Semba K，Hirose Y，et al.Association of the tag SNPs in the human SKT gene（KIAA1217）with lumbar disc herniation[J].J Bone Miner Res，2009，24（9）：1537-1543.

編輯/孫杰