骨髓間充質干細胞移植治療心血管疾病的臨床研究新進展

自2001年骨髓干細胞被首次用于治療心肌梗死以來，干細胞移植治療心血管疾病的臨床研究已歷經了10余年。近年來，BMSC因其可塑性、遺傳穩定性和免疫耐受性而成為用于心肌修復較為理想的細胞。本文主要對BMSC移植治療心血管疾病的臨床研究的現狀和進展加以綜述。

1 BMSC的特點

BMSC位于骨髓的基質，占骨髓有核干細胞的0.001%～0.01%，能夠分化為成骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞及心肌細胞等。BMSC的標志物主要為CD29和CD44，研究表明，BMSC具有可塑性、遺傳穩定性和免疫耐受性，成為心肌修復的理想細胞。

2間充質干細胞的預處理

移植后細胞成活率較低是影響干細胞移植療效的主要因素。移植后約90%的干細胞發生細胞凋亡。而細胞移植前的預處理可有效保護細胞，提高其抗缺血和缺氧的能力，提高移植后細胞存活率。

預處理主要有以下幾種方法。首先，缺血缺氧預處理。此舉可激活SDF-1a/CXCR4軸。基質細胞衍生因子-1（SDF-1）不僅是一種重要的趨化因子，而且具有抑制間充質干細胞的凋亡、增加間充質干細胞的存活率及增殖活性等作用。其次，SDF-1預處理。Liu[1]等通過免疫印跡和PCR技術證實，SDF-1預處理激活了Akt和Erk促生存信號通路，且上調了Bcl-2/Bax的比值。

3 BMSC在心血管疾病治療中的應用

3.1 BMSC移植療法的適應癥 目前主要有以下3種適應癥，即：急性心肌梗死，慢性缺血性心力衰竭，擴張型心肌病。

3.1.1急性心肌梗死 眾多實驗研究證明，間充質干細胞移植在減少梗死面積、保藏收縮功能以及緩解左心室重構方面均起到有利作用。而生物材料可作為干細胞的支架，也可用作移植干細胞臨時的黏附基質。CUI等[2]將自聚肽納米纖維支架用于承載骨髓源性心肌干細胞移植，結果表明此法有利于移植細胞在受損心肌內的存活和向功能性心肌的分化，并促進心功能恢復，其療效優于單純干細胞移植。

3.1.2缺血性心肌病 有關研究表明，治療的最佳時間為心肌梗死發病后1個月。然而，最佳治療時間的確定仍需進一步的臨床證據。

3.1.3擴張型心肌病 先前的臨床前研究證實，干細胞移植療法在動物的特發性擴張型心肌病模型中有顯著的作用。臨床上應用干細胞移植療法治療重度擴張型心肌病患者，治療后患者的心功能均有明顯改善。

3.2治療時機的選擇 Zhao[3]等建立大鼠心肌梗死模型，分別在心肌梗死后 1 d、1 w、2 w及4 w經冠脈內移植骨髓單個核細胞，4 w后觀察發現2 w組心功能改善最明顯，1 w組其次，故認為心肌梗死后1～2 w進行干細胞移植得益最大。Jiang[4]等則在1 h、1 w、2 w直接將間質干細胞注射到梗死相關區域，4 w后觀察發現1 w組心功能改善最明顯，認為心梗后1 w進行干細胞移植效果最佳。關于移植的最佳時機，目前仍存在爭議，仍需進一步的臨床研究。

3.3基因重組聯合干細胞移植 近年來，有學者提出將基因重組技術聯合BMSC移植治療，以減少移植后干細胞量的減損。Akt基因是目前較為理想的對象。作為一種抗細胞凋亡基因， Akt的表達有利于維持間質干細胞在移植早期缺氧缺血微環境下的活力。

4倫理問題及安全性問題

干細胞療法雖然為臨床治療心血管疾病提供了一種新穎的療法，但其安全性和有效性一直是備受關注的問題。先前的研究表明，干細胞移植治療急性心肌梗死在短期內不增加主要臨床不良事件的發生，具有較好的安全性，但遠期的安全性尚未有定論。Lalu[5]等對基于間充質干細胞移植療法的36個臨床試驗進行了薈萃分析，結果表明除了短暫發熱外，未發現其他明顯與治療相關的不良反應。另有研究發現，多能干細胞移植可能增加心臟腫瘤發生的風險，注入未經提純的骨髓干細胞有可能導致心肌鈣化甚至分化形成成骨細胞，但尚未見間充質干細胞移植導致心臟腫瘤形成的報道。

5前景與展望

雖然眾多研究證明了BMSC移植治療心血管疾病的療效，但是仍有許多問題亟待解決。首先， BMSC移植的方式有多種，各種方式的優缺點及采用什么方式，包括移植的最佳時間仍需進一步研究。其次，BMSC的移植后存活率有待進一步提高，預處理技術有待改進。最后，BMSC移植療法的短、長期有效性和安全性仍需大量研究和臨床數據來證實。另外，一些聯合治療方面的進展也值得關注。Williams[6]等認為，將心肌干細胞和BMSC聯合應用治療心肌梗死，比起單獨治療有更好的效果，但具體機制仍有待進一步研究。

總而言之，隨著技術手段的進步和理論研究的深入，BMSC移植有望成為治療包括心肌梗死、慢性缺血性心衰、特發性擴張型心肌病在內的心血管疾病的有效方法。

參考文獻：

[1]Liu， X.，Duan，B.，Cheng，Z. et al. SDF-1/CXCR4 axis modulates bone marrow mesenchymal stem cell apoptosis，migration and cytokine secretion. Protein Cell，2011，2（10）： 845-854.

[2]崔曉軍，譚玉珍，謝華，等.自聚肽納米纖維支架承載骨髓源性心肌干細胞移植治療心肌梗死的實驗研究[J].生物醫學工程與臨床，2011，（04）：303-307+399.

[3]趙嫣，葛均波，張少衡，等.骨髓干細胞移植治療心肌梗死最佳時間段的選擇[J].中國臨床醫學，2005，（02）：192-195.

[4]Jiang，C. Y.，Gui，C.，He，A. N，et al. Optimal time for mesenchymal stem cell transplantation in rats with myocardial infarction[J].J Zhejiang Univ Sci B，2008，9（8）：630-637.

[5]Lalu，M. M.，McIntyre，L.，Pugliese，C，et al. Safety of cell therapy with mesenchymal stromal cells （SafeCell）： a systematic review and meta-analysis of clinical trials[J].PLoS One，2012，7（10）： e47559.

[6]Williams，A. R.，Hatzistergos，K. E.，Addicott，B，et al. Enhanced effect of combining human cardiac stem cells and bone marrow mesenchymal stem cells to reduce infarct size and to restore cardiac function after myocardial infarction[J].Circulation，2013，127（2）： 213-223.

編輯/肖慧