靜脈點(diǎn)滴硝酸酯類藥物引起Wernick腦病2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

Wernick腦病是臨床少見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，有其獨(dú)特的臨床表現(xiàn)和治療方法，早期正確診治可取得良好的療效。在冠心病患者中較少出現(xiàn)，現(xiàn)報(bào)道2例冠心病患者在治療過程中因靜脈點(diǎn)滴硝酸酯類藥物誘發(fā)Wernick腦病而出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，希引起臨床關(guān)注，并對(duì)Wernick腦病作文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病歷摘要

患者1，女性，75歲。主因間斷性胸悶、氣短3年，雙下肢無力2個(gè)月入院。患者緣于3年前無明顯誘因出現(xiàn)胸悶、氣短等癥狀，向肩頸背部放射，伴出汗及惡心、嘔吐，診斷為\"冠心病急性下壁、右室心肌梗死\"，溶栓治療后病情好轉(zhuǎn)，后間斷服用\"比索洛爾、培哚普利、單硝酸異山梨酯\"等藥物。2個(gè)月前出現(xiàn)雙下肢無力，當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院查\"血鉀高\(yùn)"，未予特殊重視及診治。1個(gè)月前就診于某醫(yī)院，考慮\"冠心病心力衰竭\(yùn)"，給予藥物治療好轉(zhuǎn)后出院，后間斷服用\"地高辛、螺內(nèi)酯、呋噻米\"等藥物，仍感胸悶，氣短及雙下肢無力，為求進(jìn)一步治療以\"冠心病陳舊性心肌梗死心力衰竭\(yùn)"收入院。既往史：高血壓病史40余年，血壓最高達(dá)200/140mmHg，間斷服用\"培哚普利\"等降壓藥物，血壓波動(dòng)于120～130/80～90mmHg之間；甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)病史4年，間斷服用\"他巴唑\"等藥物治療，1個(gè)月前神情淡漠，擅自改用\"優(yōu)甲樂\"口服，近期未復(fù)查甲狀腺功能；貧血病史1年，服用\"硫酸亞鐵、葉酸、維生素B12\"等藥物治療。入院查體：T36.5℃P60次/min R18次/min BP150/70mmHg，神清，精神尚可，右下肢及左上肢可見數(shù)塊青紫色皮膚瘀斑。兩肺呼吸音粗，右肺底可聞及局限性少量濕性啰音，左肺未聞及干、濕性啰音。心率60次/min，律齊，心音可，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾觸及不滿意，雙下肢無水腫。輔助檢查：心電圖：竇性心律，I度房室傳導(dǎo)阻滯，II，III，AVF以及V4-V6導(dǎo)聯(lián)ST-T改變。胸片：右肺門致密影及右上縱隔增寬，建議胸部CT檢查。心臟彩超：左房擴(kuò)張、升主動(dòng)脈擴(kuò)張，主動(dòng)脈瓣鈣化伴中量反流，主動(dòng)脈瓣瓣上流速增高，二尖瓣鈣化伴少量反流，三尖瓣、主動(dòng)脈瓣少量反流。（LA39mm，IVS10mm，LVPW11mm，RA33mm，RV33mm，ESD29mm，EDD45mm EF65%）。化驗(yàn)檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞21.3×109/L，中性0.931，紅細(xì)胞4.06×1012/L，血紅蛋白119g/L，血小板210×109/L。4d后復(fù)查：白細(xì)胞11.73×109/L，中性0.79，紅細(xì)胞3.67×1012/L，血紅蛋白109g/L，血小板146×109/L。尿常規(guī)：潛血弱陽性，白細(xì)胞234.8/ul，上皮細(xì)胞172.9/ul，透明管型4/ul。甲功六項(xiàng)：FT4：47.36mol/L TSH<0.005；TT3，TT4正常范圍。急診九項(xiàng)：K+7.2 mmol/L，Na+134 mmol/L，二氧化碳結(jié)合力13.0mmol/L，肌酐188umol/L尿素33.4 mmol/L。生化：K+6.3 mmol/L，Na+134 mmol/L，二氧化碳結(jié)合力19.9mmol/L，肌酐221umol/L，尿素40.02 mmol/L，尿酸630 umol/L，磷1.98 mmol/L，Mg0.71 mmol/L。血?dú)夥治觯篜H7.27，PCO2 34mmHg，cHCO3-（P）15.1mmol/L，cHCO3-（Pst）16.1mmol/L，PO297mmHg，cBase（B）-10.5mmol/L，cBase（Ecf）-10.5mmol/L，SO2 96.6%。診斷：①冠心病陳舊性下壁心肌梗死不穩(wěn)定心絞痛；②高血壓病3級(jí)（極高危）；③腎功能不全代謝性酸中毒高鉀血癥；④甲狀腺功能亢進(jìn)癥；⑤泌尿系感染；⑥老年退行性瓣膜病主動(dòng)脈瓣鈣化二尖瓣鈣化。

診療經(jīng)過：入院后給予抗血小板、擴(kuò)冠、調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、改善心肌供血，糾正酸堿平衡失調(diào)和電解質(zhì)紊亂等治療。其中給予5%葡萄糖250ml+硝酸異山梨酯注射液20mg+胰島素3u 1次/d靜點(diǎn)。患者于入院第3d凌晨3時(shí)出現(xiàn)精神躁狂，言語混亂。當(dāng)時(shí)心率95次/min，拒測(cè)血壓，未行特殊處理，約2h后精神癥狀自行緩解，安靜休息。次日查離子五項(xiàng)：5.2 mmol/L，Na+139 mmol/L，二氧化碳結(jié)合力25.5mmol/L。入院第4d上午10點(diǎn)患者興奮狀態(tài)，言語混亂，心電監(jiān)測(cè)示：竇性心動(dòng)過速，心率135次/min，血?dú)夥治龌貓?bào)：PH值7.34、二氧化碳分壓43mmHg、氧分壓132mmHg。K+4.7mmol/L，排除缺氧及電解質(zhì)紊亂因素。請(qǐng)心理科會(huì)診；建議心內(nèi)科情況穩(wěn)定后可轉(zhuǎn)心理科進(jìn)一步對(duì)癥治療，未予特殊處理；請(qǐng)腎內(nèi)科會(huì)診：建議對(duì)癥治療，監(jiān)測(cè)腎功能，尿酸。神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診：建議給予利培酮片劑1mg，查頭顱CT：老年性腦萎縮樣改變。入院第4d晚19：00出現(xiàn)言語混亂，躁狂，精神癥狀明顯，心電監(jiān)測(cè)示竇性心動(dòng)過速，心率146次/min。立即請(qǐng)心理科急會(huì)診，考慮與躁狂發(fā)作有關(guān)，強(qiáng)行肌注地西泮注射液10mg，20：45患者較前稍平靜，但仍有言語混亂，心電監(jiān)測(cè)：竇性心動(dòng)過速，心率110次/min，給予\"氯丙嗪注射液25mg，異丙嗪注射液25mg\"肌肉注射。夜間尚平穩(wěn)。入院第5d中午12：10再次出現(xiàn)精神癥狀，言語混亂，煩躁，給予地西泮注射液10mg肌肉注射，改善不明顯，20min后再次給予地西泮注射液5mg靜脈注射后患者躁狂較前好轉(zhuǎn)，安靜入睡。夜間平靜入睡，入院第6d上午11：50，患者再次言語混亂，神志不清，時(shí)有狂躁，先后給予地西泮注射液10mg，利培酮1mg口服，氟哌啶醇5mg肌注，精神癥狀無明顯緩解，離子五項(xiàng)：鉀、鈉、氯均正常；尿素32.2mmol/L、肌酐171umol/L，較前有所好轉(zhuǎn)。追問病史，患者家屬訴3個(gè)月前在縣醫(yī)院靜點(diǎn)單硝酸異山梨酯注射液后，1月前靜點(diǎn)硝酸甘油后均出現(xiàn)類似精神癥狀，均于停用上述藥物后逐漸緩解。家屬代訴患者嗜酒幾十年，每日午餐，晚餐飲酒1～2兩。考慮患者靜脈點(diǎn)滴硝酸酯類藥物誘發(fā)Wernick腦病，故停用硝酸酯類藥物，應(yīng)用維生素B1，B12肌肉注射，約十幾日后精神癥狀緩解。

患者2，女，84歲，主因間斷性頭痛、頭暈8年，間斷胸悶發(fā)作10d，加重3d入院。患者于8年前無明顯誘因出現(xiàn)頭暈，無頭痛，無惡心嘔吐，無眼睛黑蒙、暈厥等，無言語及肢體不利，測(cè)血壓增高，血壓最高達(dá)170/90mmHg，診斷高血壓病，現(xiàn)口服\"左旋氨氯地平\"治療，血壓控制尚可。1年前因視網(wǎng)膜動(dòng)脈栓塞住院，住院期間間斷發(fā)作心慌，持續(xù)時(shí)間不等，曾診斷為\"陣發(fā)性心房纖顫\"。出院后堅(jiān)持口服單硝酸異山梨酯、通心絡(luò)等藥物治療，病情尚平穩(wěn)。入院前1w患者因情緒變化夜間出現(xiàn)胸悶、氣短等癥狀，發(fā)作時(shí)伴雙上肢酸痛以及后背部疼痛，發(fā)作持續(xù)約20min左右，服用速效救心丸后緩解，無惡心、嘔吐、出汗等癥狀。以\"冠心病，急性冠脈綜合征\"收入院。既往史：50年前曾患空洞型肺結(jié)核，已治愈，35年前應(yīng)用氯霉素后誘發(fā)再生障礙性貧血，已治愈。入院查體：T 36.3℃，P 82次/min，R 19次/min，BP 130/80mmHg，神志清楚，反應(yīng)稍慢，言語尚流利，兩肺呼吸音清，雙肺底可聞及少量濕羅音。心率79次/min，律齊，心音尚可，可聞及3/6收縮期雜音。腹軟，劍突下稍壓痛，肝脾未觸及，雙下肢無水腫。輔助檢查：心電圖：房顫律，Ⅱ，Ⅲ，avF，V3-6導(dǎo)聯(lián)ST段壓低。

化驗(yàn)檢查：血，尿常規(guī)在正常范圍。肌鈣蛋白T0.667，生化全項(xiàng)：白蛋白偏低，余均在正常范圍。初步診斷：①冠心病急性非ST段抬高性肌梗死；②高血壓病2級(jí)（極高危）；③心律失常-陣發(fā)性房顫；④視網(wǎng)膜動(dòng)脈栓塞。

診療經(jīng)過：入院后給予抗血小板、抗凝、擴(kuò)冠、降壓、改善微循環(huán)等藥物治療措施。其中給予5%葡萄糖250ml+單硝酸異山梨酯注射液50mg靜點(diǎn)1次/d，于入院當(dāng)天夜間患者出現(xiàn)煩躁，言語混亂等精神癥狀，給予安定肌注后患者安靜入睡，入院第3d夜間患者再次出現(xiàn)精神亢奮癥狀，追問病史患者長(zhǎng)期素食，存在Wernick腦病的易患因素，此次靜脈點(diǎn)滴硝酸酯類藥物誘發(fā)。因此停用單硝酸異山梨酯注射液，并給予維生素B1肌注0.1g，2次/d，其它藥物繼續(xù)使用，3d后患者精神癥狀消失，1w后改為維生素B1 10mg，3次/d，口服。繼后患者未再出現(xiàn)精神癥狀。

2 討論

上述兩例患者具有以下臨床特點(diǎn)：①老年女性；②基礎(chǔ)疾病診斷明確-冠心病、高血壓病；③既往史：患者1.長(zhǎng)期飲酒；患者2.長(zhǎng)期素食，存在營(yíng)養(yǎng)障礙，具有維生素B1缺乏的基礎(chǔ)；④住院治療過程中出現(xiàn)精神癥狀-靜脈點(diǎn)滴硝酸酯類過程中出現(xiàn)，其中患者1多次靜點(diǎn)硝酸酯類藥物后均出現(xiàn)精神癥狀；⑤經(jīng)補(bǔ)充維生素B1治療后患者精神癥狀明顯好轉(zhuǎn)。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、發(fā)病誘因、治療效果等，考慮診斷Wernick腦病（Wernick encephalopathy，WE）。

Wernick腦病1881年由Carl Wernicke首先發(fā)現(xiàn)，主要是由于缺乏維生素B1引起的營(yíng)養(yǎng)障礙性神經(jīng)病，俗稱腦型腳氣病，發(fā)病年齡多為30～70歲，男性多于女性。VitB1是水溶性維生素，是三羧酸循環(huán)中丙酮酸脫氫酶在糖代謝中的重要輔助因子，在有氧代謝條件下，丙酮酸脫氫酶催化丙酮酸脫梭基變成乙酞輔酶A，從而進(jìn)入檸檬酸代謝循環(huán)。如果維生素B1不足，丙酮酸無法進(jìn)入該循環(huán)，過多的丙酮酸轉(zhuǎn)化成乳酸，從而導(dǎo)致血乳酸增加，出現(xiàn)一系列高級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀。VitB1的長(zhǎng)期攝取不足和過度消耗，極易造成VitB1嚴(yán)重缺乏并發(fā)Wernick腦病。該疾病早期發(fā)現(xiàn)有特殊有效的治療方法，經(jīng)補(bǔ)充維生素治療后癥狀迅速好轉(zhuǎn)而。一旦漏診、誤診，病死率高達(dá)50%以上[1]。

Wernick腦病常見病因?yàn)榫凭卸拘院头蔷凭卸拘浴＞凭M(jìn)入身體10min之后即進(jìn)入大腦，腦組織中卵磷脂極為豐富，酒精可與卵磷脂結(jié)合沉著于組織中2w～1個(gè)月。因此，酒精對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)可產(chǎn)生持久的毒性作用，長(zhǎng)期酗酒可造成體內(nèi)自由基代謝紊亂及酒精的直接毒性引起神經(jīng)系統(tǒng)的彌漫性損害。大多數(shù)患者均存在大腦萎縮和腦室擴(kuò)大，大腦重量減輕，神經(jīng)元變性、缺失，酒精對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用與酒和卵磷脂結(jié)合沉著于組織中有關(guān)。腦組織中卵磷脂最豐富，因此易損傷腦組織。酗酒者常從乙醇代謝中獲取50%以上的熱卡，一些人出現(xiàn)嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)缺乏，尤以蛋白、硫胺素、葉酸和煙酸為著。一些未被識(shí)別的wernick腦病，可能以感情變異、順行性遺忘、意識(shí)削弱為主要表現(xiàn)。不能解釋原因的木僵和昏迷、低血壓、低溫均應(yīng)考慮此病之可能。獲得臨床診斷時(shí)尸檢多已有廣泛而嚴(yán)重組織改變。

非酒精中毒性多見于嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、頻繁嘔吐、飲食不足、外科胃腸術(shù)后、惡性腫瘤、長(zhǎng)期透析導(dǎo)致維生素B1嚴(yán)重缺乏的患者，另外一個(gè)常見原因是醫(yī)源性的，長(zhǎng)期不能胃腸進(jìn)食，點(diǎn)滴大量葡萄糖而忽視維生素B1供給者容易發(fā)生本病。

在上述2例患者，病例1患者長(zhǎng)期酗酒，病例2長(zhǎng)期素食，存在上述導(dǎo)致維生素B1缺乏的病理基礎(chǔ)。另外，特別令人注意的是，兩位患者均在靜點(diǎn)硝酸酯藥物過程中誘發(fā)出現(xiàn)精神癥狀。這是因?yàn)橄跛狨ヮ愃幬餅橹苄运幬铮枰袡C(jī)溶劑作為助溶劑或穩(wěn)定劑，如：酒精、丙二醇等才可以制成針劑溶液，靜脈點(diǎn)滴過程中誘發(fā)了腦病，查閱文獻(xiàn)，有少量相關(guān)報(bào)道。上述臨床表現(xiàn)需引起醫(yī)生的高度關(guān)注，在靜脈使用硝酸酯酯類藥物過程中，如患者出現(xiàn)精神癥狀，應(yīng)考慮到腦病的可能，及時(shí)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)治療。

Wernick腦病的輔助檢查：常規(guī)CT掃描不易發(fā)現(xiàn)病灶，易漏診。磁共振檢查由于層厚較薄，對(duì)微細(xì)病灶的檢出率明顯高于CT檢查，并且可以準(zhǔn)確定位，因此磁共振檢查對(duì)Wernicke腦病的檢查具有早期診斷價(jià)值，其顯示的腦實(shí)質(zhì)損害范圍可反應(yīng)患者疾病嚴(yán)重程度。Wernicke腦病的MRI表現(xiàn)具有特征性，表現(xiàn)為第3、4腦室旁、導(dǎo)水管周圍、乳頭體、四疊體及雙側(cè)丘腦對(duì)稱性異常信號(hào)，T1WI呈低信號(hào)，T2WI、FLAIR呈異常高信號(hào)[2]。DWI序列的應(yīng)用對(duì)病灶的檢出率相當(dāng)高，因?yàn)镈WI對(duì)水分子的彌散運(yùn)動(dòng)十分敏感，只要有水分子彌散障礙，DWI就出現(xiàn)異常高信號(hào)。Wernicke腦病早期細(xì)胞毒性水腫和血管源性水腫同時(shí)存在，以細(xì)胞毒性水腫為主，水分子彌散障礙，常規(guī)MRI檢查逐漸出現(xiàn)異常信號(hào)，而DWI出現(xiàn)明顯高信號(hào)

診斷、治療與預(yù)后：根據(jù)有維生素B1缺乏病史，如長(zhǎng)期酗酒、胃癌、嘔吐、營(yíng)養(yǎng)障礙等，有典型的三聯(lián)征，一般可診斷本病。試用大劑量維生素B1治療有效者，可以確診。Wernick腦病臨床療效與治療時(shí)間、基礎(chǔ)疾病及并發(fā)癥有關(guān)，在患病初期就不能得到及時(shí)有效的診斷和治療，大腦就會(huì)發(fā)生不可逆性損害。如意識(shí)障礙進(jìn)行性加重，發(fā)生昏睡、昏迷，記憶力明顯下降、四肢肌力明顯減退，或者患者的精神癥狀進(jìn)一步加重，各種并發(fā)癥如全身感染、多臟器功能衰竭就會(huì)發(fā)生，患者有可能在1～2w內(nèi)死亡。所以Wernicke腦病的早期診斷和治療非常重要。

Wernicke腦病早期治療后眼肌癱瘓及意識(shí)障礙等癥狀可迅速得到改善，但記憶障礙、共濟(jì)失調(diào)和周圍神經(jīng)病變可能需要相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間恢復(fù)，甚至不能完全恢復(fù)，慢性酒精中毒性Wernicke腦病必須逐漸戒酒，并給與保肝治療。非酒精中毒性患者給予積極原發(fā)病治療，并改善營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)。藥物治療一般采取靜脈點(diǎn)滴和肌注VitB1，同時(shí)可靜推地塞米松，有利于減輕腦水腫和加強(qiáng)血腦屏障。治療時(shí)先給予補(bǔ)充VitB1，嚴(yán)禁在補(bǔ)給VitB1前先給予葡萄糖，未補(bǔ)給足量VitB1而先給予糖，可造成三羧酸循環(huán)中丙酮酸脫氫酶系（PDHC）活性進(jìn)一步降低，丙酮酸氧化脫羧反應(yīng)進(jìn)一步減慢，使Wernick腦病的病情進(jìn)一步加重，最終導(dǎo)致患者陷入昏迷，甚至引起呼吸、心跳驟停[3]。這一點(diǎn)特別值得臨床醫(yī)生注意。有意識(shí)障礙改變者，可加用納絡(luò)酮，精神癥狀嚴(yán)重者，用安定肌注或靜脈應(yīng)用。出現(xiàn)腦血管病等并發(fā)癥時(shí)，需積極對(duì)癥處理，大多數(shù)患者的癥狀均可得到改善。

據(jù)報(bào)道wernicke腦病的發(fā)病率為2%～3%，但臨床診斷率僅有0.06%～0.13%[4]，近年wernicke腦病發(fā)病有增長(zhǎng)趨勢(shì)。臨床工作中，要重視Wernick腦病的早期診斷與治療，對(duì)于有維生素B1缺乏基礎(chǔ)的患者，如出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀，特別是在靜脈使用硝酸酯類藥物過程中的患者，應(yīng)像想到其發(fā)病的可能性，必要時(shí)實(shí)驗(yàn)性治療，以免延誤，提高診斷率，改善患者的預(yù)后。

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編輯/哈濤