新生兒用藥分析

摘要：對新生兒的生理特點及用藥安全性進行分析和探討。結合自己的臨床經驗并參考近年來國內相關文獻的報道，對臨床以及文獻資料進行歸納總結、整理分析、并作綜述。本文總結了新生兒特殊的病理生理情況，分析了安全用藥的必要性和重要性，以避免不良反應的發生。從新生兒藥物代謝的特點、常見藥物使用應注意的問題，對如何保證新生兒的用藥安全進行了討論，為更安全、有效、適量的使用藥物提供了有關的參考依據。

關鍵詞：新生兒；安全用藥；不良反應

新生兒期指出生后28 d內，其生理功能及生化代謝過程處于從宮內到宮外生活急劇變化的適應過程，如肺呼吸的建立、消化及排泄功能的啟動、血液循環的改變等，這些以迅速變化的生理過程為特征的新生兒期，決定了其對藥物的吸收、分布、代謝、排泄等體內過程，新生兒臟器發育尚不成熟，多數酶系統不夠健全。因此，新生兒的用藥諸如給藥的劑量、給藥的間隔時間、給藥的途徑等，必須確切掌握新生兒的藥動學特點和藥效學的規律，才能保證安全有效地用藥，既使藥物發揮治療作用，而又不致出現毒性反應。

1新生兒藥動學的特點

1.1藥物的吸收

1.1.1口服給藥 新生兒胃液接近中性，pH可達6～8，但在出生后24～48 h內下降至1～3，生后10 d左右回升至6～8，接近中性，然后漸降，至2歲后才逐漸達成人水平。早產兒出生后pH沒有下降的過程，而且出生后1w內幾乎沒有胃酸分泌。因此，新生兒對不耐酸的口服青霉素類吸收完全，生物利用度高，受胃酸破壞少，血藥濃度較成人高。新生兒胃排空時間長達6～8 h，因此，主要在胃部吸收的藥物表現吸收完全，如β-內酰胺類抗生素、地高辛等。

新生兒小腸液pH高，可影響藥物的化學穩定性和非離子態轉運，腸道菌群量少，菌種特點不同且變化較大，由于細菌代謝類型不同，也可影響一些藥物的吸收。新生兒腸蠕動不規則，使藥物吸收無規律，難以預測，因此新生兒口服給藥的吸收與成人不同，有些藥物的吸收量和吸收速率增加，如半合成青霉素類，而有些藥物則吸收減少，如苯巴比妥和苯妥英鈉、對乙酰氨基酚等，有些藥物的吸收量則與成人相仿，如地西泮、地高辛及易吸收的磺胺類藥物等。

1.1.2直腸給藥 新生兒直腸給藥具有簡便易行和避免服藥嘔吐的優點，如直腸灌注地西泮溶液，數分鐘后即可達止驚的血藥濃度，效果確切，但由于新生兒大便次數多，直腸黏膜受刺激易引起反射性排便，或因糞便的阻塞使藥物的吸收不規則，因此宜在小兒排便后進行。使用栓劑應放置于括約肌以上，避免自行脫出。

1.1.3注射給藥 肌內或皮下注射的藥物吸收主要取決于局部的血流灌注。新生兒肌肉組織和皮下脂肪少，局部血流灌注不足，藥物多滯留于局部組織，有時形成硬腫或結節，影響吸收，肌內注射地高辛、氨基苷類抗生素和地西泮時吸收不規則。故一般不主張肌內或皮下注射給藥。靜脈注射給藥可使藥物直接進入血液循環，是可靠的給藥途徑，該給藥方式尤其適用于急癥新生兒，多從頭皮或四肢小靜脈滴入。

對新生兒腦脊液給藥，一般取慎重態度，因為新生兒血腦屏障通透力強，靜脈給藥可使一些藥物在腦脊液內達到一定濃度，除非一些藥物難以通過血腦屏障，可考慮使用鞘內注射給藥，如在治療結核性腦膜炎時使用鏈霉素；在治療腦膜白血病時鞘注甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。

1.1.4皮膚黏膜給藥 新生兒體表面積相對較大，皮膚角化層薄，皮膚黏膜嬌嫩，易破損，局部經皮吸收比成人迅速，尤其在皮膚黏膜有破損時，局部用藥過多可致中毒。如大面積使用硼酸制劑，可被皮膚吸收引起腹瀉、皮膚病變，以致肝中毒而死亡；水楊酸軟膏可引起水楊酸中毒；萘甲唑林給新生兒滴鼻或滴眼后可中毒；聚乙烯吡咯烷酮碘可致碘過敏、甲狀腺功能減退、皮膚腫痛等。

1.2藥物的分布 新生兒的早期，藥物分布與組織、器官的血流量成正比，但最終分布則取決于組織器官大小、脂肪含量、體液pH、藥物脂溶性和與血漿蛋白結合率、體內各種屏障等諸多因素的影響。

1.2.1體液與細胞外液容量 新生兒總體液量占體重的80% （成人占60%），細胞外液為40%（成人為20%），相對比成人高。由于新生兒體液量大，水溶性的β-內酰胺類、氨基苷類等藥物的分布容積增大，①會因被細胞外液稀釋而濃度下降，降低藥物的最大效應，若按體重計算給藥量，則應需要加大劑量，②是藥物消除速率減慢，藥物作用維持時間延長。

由于新生兒脂肪含量低（占體重的12%～15%，早產兒僅1%～3%），脂溶性藥物如地西泮等分布容積相對較小，血中游離藥物濃度增大，故易出現中毒；而新生兒腦組織脂質含量豐富，血腦屏障發育尚未完善，脂溶性藥物易分布入腦，而發生神經系統的不良反應，故新生兒最好避免使用嗎啡及苯巴比妥類藥物。

1.2.2藥物與血漿蛋白結合率 新生兒血漿蛋白含量少，藥物與其結合率較成人低，如 苯巴比妥的蛋白結合率僅為35%～40% （成人60%），若再患有嚴重感染、營養不良或低蛋白血癥，則藥物與血漿蛋白結合得更少。這影響藥物的分布，造成游離血藥濃度過高，如苯妥英鈉游離型占11% （成人僅占6%～7%），使其藥理作用增強而易引起不良反應甚或中毒，因此，當需應用苯二氮卓類、口服抗凝藥、青霉素類、磺胺類、苯巴比妥、苯妥英鈉、氯丙嗪、吲哚美辛、水楊酸類、利尿藥等高蛋白結合率的藥物，應適當減少劑量。

另外，由于新生兒出生后紅細胞大量破壞，血中膽紅素濃度很高，而葡萄糖醛酸結合能力很低，大部分膽紅素與血漿蛋白結合，此時若使用血漿蛋白結合率高的藥物，可將大量結合型的膽紅素游離出來，由于新生兒血腦屏障功能差，游離的膽紅素可通過該屏障進入腦脊液與腦核蛋白結合，引起核黃疸。與膽紅素競爭結合血漿蛋白的藥物，見表1。不過，易被藥物透過的血腦屏障，亦可有利于抗菌藥物對細菌性腦膜炎的治療。

1.3藥物的代謝 肝臟是藥物代謝的最重要器官。藥物在肝臟中的轉化包括氧化、還原、水解 （這些為Ⅰ相反應）和結合（為Ⅱ相反應）。藥物代謝在出生頭幾天主要靠乙酰化反應，此反應酶活性需出生4 w才達成人水平，因此，需由乙酰化代謝的磺胺類藥物在血中游離型濃度較成人為高。

另外，由于新生兒葡萄糖醛酸轉移酶不足，藥物與葡萄糖醛酸的結合也顯著減少。因此藥物在肝臟的代謝率減慢，血漿半衰期延長。如吲哚美辛、水楊酸鹽和氯霉素等，若不適當調節給藥方案，往往會造成藥物蓄積中毒。

新生兒葡萄糖醛酸轉移酶不足，肝臟的結合反應主要靠硫酸或甘氨酸的結合來代償，如對乙酰氨基酚，在成人與葡萄糖醛酸結合，而新生兒可與硫酸結合代謝排泄。因而新生兒對某些藥物可以產生與成人不同的代謝產物，如茶堿可轉化成咖啡因（只能發生在早產兒），而在成人及小兒體內茶堿被代謝成無活性的3-甲基黃嘌呤及尿酸衍化物后排出體外。

新生霉素有抑制葡萄糖醛酸轉移酶的作用，使該酶不能催化膽紅素與葡萄糖醛酸的結合，而引起高膽紅素血癥。缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的新生兒，可因使用了伯氨喹、丙磺舒、磺胺或呋喃類藥物而造成溶血，所以新生兒用藥時一定要考慮到肝酶的成熟情況。

1.4藥物的排泄 大多數藥物最終通過腎臟排泄，其次還可通過膽汁、肺、汗腺、乳 腺、唾液腺等排泄。

新生兒腎臟是藥物排泄的主要器官。新生兒腎臟組織結構未發育完全，腎臟清除藥物的能力顯著低于其他年齡組，新生兒腎小球濾過率和腎小管分泌率只相當成人的1/8～1/5，早產兒更低。這種情況需2個月后才能逐漸完善，8～12個月后才能達到成人水平。由于腎臟清除率低，往往造成血藥濃度過高，半衰期延長，許多藥物及其代謝物易在體內發生蓄積中毒，如氨基苷類抗生素、地高辛、萬古霉素、呋喃妥因、桿菌肽等。這些藥物應列為新生兒慎用藥或禁用藥。

新生兒用藥情況十分復雜，尤其是早產兒，既不同于足月兒，更不同于年長兒，必須要結合各自的生理特點用藥。對于1 w內的新生兒，主張給藥1次/12 h，1 w以上的新生兒給藥1次/8 h。新生兒隨著年齡的增大，生理功能逐日成熟，此時即應恢復到一般用量和方法，否則藥物濃度降低也會影響療效。

2各器官系統藥物對新生兒的影響

2.1中樞神經抑制藥對新生兒的影響 孕婦產前給予中樞神經系統抑制藥，常可造成新生兒缺氧腦損傷，四肢松軟，吸吮無力，甚至生后窒息，呼吸抑制。當深度中毒時，切斷臍帶可使新生兒致死。因此產前孕婦應慎用各種中樞神經抑制藥。

2.1.1麻醉藥 吸入麻醉藥（乙醚、三氯甲烷、氟烷和氧化亞氮）都易通過胎盤，產前應用可使新生兒受到抑制。吸人麻醉藥過量時，應增加肺部的換氣量來救治。

2.1.2成癮性鎮痛藥 胎兒及出生不足6個月的嬰兒，對嗎啡及其人工合成代用品哌替啶、噴他佐辛、芬太尼、美沙酮、阿法羅定等都非常敏感。因為他們的血腦屏障功能尚未健全，這類藥物可直接進入腦脊液，對呼吸中樞產生抑制，胎兒出生后可能窒息，此時可用嗎啡受體拮抗劑烯丙嗎啡或納洛酮拮抗這類藥對中樞的抑制作用和成癮性。

2.1.3鎮靜催眠藥 由于胎兒和新生兒肝腎功能尚未發育成熟，代謝排泄能力差，巴比妥類催眠藥可在體內蓄積造成對胎兒或新生兒的抑制。當孕婦巴比妥中毒時，藥物的胎血濃度比母血中髙，此時不宜用中樞興奮藥解救，可用堿性藥物（如碳酸氫鈉）堿化孕婦尿液促其排泄。分娩前使用地西泮可使胎兒娩出后窒息，體溫不升，四肢松軟，周圍神經和中樞神經障礙。

2.2抗高血壓藥對新生兒的影響 孕婦被給予利血平后，約有10%的新生兒出現嗜睡、心動過緩、厭食、鼻充血、呼吸抑制等嚴重不良反應，并可持續5～6 d，故產前2 w應停用利血平，以保證胎兒安全。

2.3抗甲狀腺素藥對新生兒的影響 妊娠4個月胎兒甲狀腺開始有功能活動，任何一種抗甲狀腺素藥物都能影響胎兒甲狀腺功能和甲狀腺-垂體軸的發育。這是因為該類藥物能通過胎盤，而母體的促甲狀腺激素和甲狀腺激素則不能足量地通過胎盤。硫脲衍生物可通過胎盤抑制甲狀腺激素的合成，可導致死胎和克汀病；還可能引起胎兒甲狀腺腫大，從而壓迫新生兒呼吸，造成窒息，腫大的甲狀腺一般出生后可逐漸消退。

2.4其他藥物的影響 注射用氨基苷類抗生素均能通過胎盤，可能損害胎兒第8對腦神經而致先天性耳聾；孕婦服用氯喹可使新生兒發生驚厥、智力障礙和先天性耳聾；多黏菌素、桿菌肽可損傷新生兒腎小管；頭孢噻啶、萬古霉素均有較強的腎毒性，新生兒不宜應用。孕婦應慎用噻嗪類利尿劑，因為除了可以引起母體胰腺炎外，尚可引起新生兒血小板減少或發生死胎的危險。妊娠期缺乏維生素A可引起新生兒白內障。孕婦若攝人過多的維生素D，可使新生兒血鈣過髙、智力障礙、腎和肺小動脈狹窄和高血壓。妊娠期使用鋰鹽，可致新生兒青紫和骨骼肌松弛[1-3]。

參考文獻：

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[3]徐小菊，王耀明，李大魁.兒科合理用藥探討[J].中國藥學臨床雜志 2001，10（2）：125-128.

編輯/肖慧