缺血性腦卒中的病理機制及藥物研究進展

摘要：缺血性腦卒中已成為威脅人類健康的重要因素，其發病率和死亡率呈不斷上升趨勢，因此探討缺血性腦卒中的發病機理及其藥物研究，對于預防和治療該病具有重要的意義。本文闡述了缺血性腦卒中的發病機制及治療藥物的研究進展。

關鍵詞：缺血性腦卒中；發病機制；治療藥物

腦卒中，又稱中風，是一種突然起病的腦血液循環障礙性疾病。腦卒中分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，其中缺血性腦卒中大約占所有腦卒中的80%，是 指局部腦組織區域血液供應障礙，導致腦組織缺血缺氧而發生病變壞死。缺血性腦卒中具有高發病率、高致殘率和高死亡率的特點，已成為人類健康的一大威脅。通過研究缺血性腦卒中的發病機制，可為臨床預防和治療該病提供有效的理論依據。

1病理機制

缺血性腦卒中發生后，由于大腦血流供應中斷，引起能量代謝障礙和興奮性神經遞質的釋放。能量代謝障礙①誘導誘導氧自由基的產生和線粒體功能損傷，從而導致細胞膜的完整性遭到破壞；②則導致離子泵功能障礙，使大量的Ca2+、Na+等離子內流，誘導了大量酶及炎癥因子的產生，導致DNA斷裂和細胞骨架的破壞。大量的興奮性神經遞質叢神經軸突末端釋放后與相應的受體作用而產生興奮性毒性。能量耗竭、Ca2+內流、興奮性毒性以及炎癥反應等機制共同導致了細胞凋亡。

1.1能量耗竭和酸中毒 腦組織在缺血、缺氧狀態下，細胞的能量代謝轉為無氧酵解，使細胞出現能量耗竭。無氧酵解引起腦組織缺血性乳酸酸中毒，細胞Na+-K+泵功能損傷，K+大量外溢，同時Na+、Cl-及Ca2+大量流人細胞內引起細胞損傷；缺血區乳酸堆積還可引起神經膠質和內皮細胞的水腫和壞死，加重缺血性損害。

1.2細胞內Ca2+超載 細胞Ca2+超載可通過下述機制導致細胞死亡：①大量Ca2+沉積于線粒體，干擾氧化磷酸化，使能量產生障礙；②細胞內Ca2+依賴性酶類過度激活可使神經細胞骨架破壞；③激活磷脂酶，使膜磷脂降解，？訩通過生成大量自由基加重細胞損害；？訪可激活血小板，促進微血栓形成，在缺血區增加梗死范圍；④腦缺血時，腦血管平滑肌和內皮細胞均有明顯的Ca2+超載。前者可致血管收縮、痙攣，血管阻力增加，延遲再灌流，從而腦梗死灶擴大；后者可致內皮細胞收縮，血腦屏障通透性增高，產生血管源性腦水腫。

1.3興奮性氨基酸毒性作用 中樞神經系統中主要的神經遞質是氨基酸類。興奮性毒性指腦缺血缺氧造成的能量代謝障礙直接抑制細胞質膜上Na+-K+-ATP酶活性，使胞外K+濃度顯著增高，神經元去極化，興奮性氨基酸（EAA）在突觸間隙大量釋放，因而過度激活EAA受體，使突觸后神經元過度興奮并最終死亡的病理過程。EAA通過下述兩種機制引起興奮性毒性：①α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）受體和海人藻酸（KA）受體過度興奮引起神經細胞急性滲透性腫脹，可在數小時內發生，以Na+內流，以及Cl-和H2O被動內流為特征；②N-甲基-D-天冬氨酸（NM DA）受體過度興奮所介導的神經細胞遲發性損傷，可在數小時至數日發生，以持續的Ca2+內流為特征。

1.4自由基損傷 在急性腦缺血時，自由基產生和清除平衡狀態受到破壞而引起腦損傷。其機制為：①缺血腦細胞能量衰竭，谷氨酸、天門冬氨酸的增多，此時電壓依賴性鈣通道和NMDA受體操縱的鈣通道開放，Ca2+大量內流，使黃嘌呤脫氫酶轉化為黃嘌呤氧化酶，后者催化次黃嘌呤氧化為黃嘌呤并同時產生氧自由基；Ca2+大量內流還可激活磷脂酶，造成血管內皮細胞和腦細胞的膜磷脂降解，產生自由基；②三羧酸循環發生障礙，不能為電子傳遞鏈的細胞色素氧化酶提供足夠的電子將O2還原成H2O，從而生成氧自由基。③NO增多并與氧自由基相互作用形成過氧亞硝基陰離子，進而分解為OH-和NO2-；④梗死灶內游離血紅蛋白和鐵離子與存在于細胞內的H2O2發生反應，產生OH-和氧自由基。⑤缺血灶由于趨化因子增加，在血管內皮表面吸附大量中性粒細胞和血小板，前者通過細胞色素系統和黃嘌呤氧化酶系統產生氧自由基和H2O2，后者通過血小板活化因子引起細胞內Ca2+濃度升高，促進自由基生成。

1.5 炎癥反應 炎癥反應在腦缺血損傷過程中具有重要作用。在腦缺血損害發生后，炎癥細胞產生多種多效性細胞因子。在致炎細胞因子占主導地位時，加重腦缺血損害，在抗炎因子占主導時，對腦缺血產生保護作用。如白細胞介素1（IL-1）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）加重腦缺血損害，轉化生長因子β1（TGF-β1）對腦缺血有保護作用。

IL-1是重要的炎性介質之一，主要由巨噬細胞產生，具有致熱和介導炎癥的作用。腦缺血時， IL-1增多，花生四烯酸釋放，NMDA受體介導的興奮毒性增強和NO 的合成增加。在腦缺血急性期，IL-1β可加重腦組織損害，當阻斷IL-1β后，能明顯減少腦梗死范圍，保護腦組織。

TNF-α主要由活化的單核細胞和巨噬細胞產生，作用于血管內皮細胞，①提高粘附分子的表達水平，引起中性粒細胞的粘附聚集及活化，導致微血管灌注減少；②誘導血管活性物質如PG、IL-6和IL-8等的釋放，引起腦血管收縮， 局部血流減少， 加重缺血缺氧， 并可增加毛細血管內皮細胞的通透性，加重血腦屏障受損程度，引起腦水腫， 最終導致神經細胞死亡。

MCP-1在炎癥反應中發揮著重要的調節作用。MCP-1對單核細胞具有趨化活性，使其胞漿內Ca2+濃度升高，超氧陰離子的產生和釋放，并釋放溶菌酶，上調單核細胞和巨噬細胞粘附分子的表達和細胞因子IL-1、IL-6的產生。

1.6細胞凋亡 細胞凋亡與缺血后神經細胞生存環境發生變化，包括興奮性氨基酸、自由基、一氧化氮、Ca2+等，以及一些誘導凋亡的基因過度表達有關。參與細胞凋亡的因子主要包括兩大類：Bcl-2家族和Caspase家族，其他還有p53、NK、κb和凋亡因子等。

Bcl-2是存在于B細胞淋巴瘤中的一類原癌基因，根據功能和結構可將其家族成員分為抗凋亡基因和促進凋亡基因。家族成員之間可形成同源或異源二聚體，而特定的二聚體可作為在細胞死亡信號通路上的分子開關，調控蛋白酶和核酸酶活性，雙向調節細胞凋亡[1]。

Caspases是一組存在于細胞質中具有類似結構的蛋白酶，它們直接參與凋亡早期啟動，凋亡信號的傳遞以及凋亡晚期作用于一系列細胞骨架蛋白及細胞修復酶并導致其裂解，產生細胞皺縮、核分裂、DNA斷裂等凋亡特征現象，從而導致細胞凋亡[2-3]。

2藥物研究進展

目前臨床對于缺血性腦卒中的治療亟待療效更佳的藥物出現，尤其是缺乏保護神經元死亡的有效藥物。因此，從上述病理機制入手，對神經保護劑的研究成為治療缺血性腦卒中的一個重要突破口，有望找到多機制、多靶點、療效好的治療藥物。

2.1鈣通道阻滯劑 鈣通道阻滯劑不僅具有降壓作用，同時具有神經細胞保護作用。腦卒中的鈣超載是神經元凋亡過程的關鍵因素。鈣離子阻滯劑常用于治療缺血性神經損傷，主要通過血管平滑肌膜上的電壓依賴性鈣通道抑制鈣離子的內流，使腦血管擴張，腦血流增加，從而起到治療的作用。Grigoriev等[4]的研究證明了尼莫地平和候選藥物Nooglutyl對腦缺血都有相當好的神經保護性和記憶恢復性。

2.2谷氨酸釋放抑制劑 此類藥物的主要作用機制為抑制突觸前谷氨酸的合成和釋放。動物實驗證實[5]，西帕曲近（BW-619C89）對神經元核周體、軸突和少突膠質細胞具有保護作用，腦缺血前后給藥均可有效縮小梗死體積。Nerijus等[6]研究發現，Riluzole通過抑制突觸前谷氨酸的釋放，阻斷Na+和Ca2+流入細胞，從而產生神經保護作用。

2.3興奮性氨基酸受體拮抗劑 興奮性氨基酸受體包括NMDA受體、AMPA受體和KA受體，親代謝受體及L-AP4受體。其中NMDA和AMPA受體與腦缺血關系最為密切。動物實驗證實[7]Ebselen可作用于NMDA受體氧化還原位點，抑制受體活性，拮抗受體的興奮性毒性，減弱氧化應激反應從而發揮神經保護作用。

2.4 GABA受體激動劑 GABA是腦內主要的抑制性神經遞質，對興奮性氨基酸遞質的平衡具有調節作用。外源性GABA可降低細胞內Ca2+濃度、抑制活性氧的產生、減少脂質過氧化從而發揮保護興奮性毒性造成的小鼠神經系統的過氧化損傷。周翠等[8]發現Muscimol能激活GABA受體并通過增加一氧化氮合酶磷酸化，對缺血后的神經元具有保護作用。

2.5自由基清除劑 腦缺血損傷除發生在缺血期，更可發生在缺血再灌注時。再灌注期由于氧的重新供應，導致氧自由基大量產生，所產生的損害比缺血期更嚴重。Demerle-Pallardy等[9]發現，抗氧化劑BN80933可有效地抑制NOS和脂質過氧化。在缺血性腦損傷中，超氧化物歧化酶將超氧陰離子自由基分解成過氧化氫而進一步分解，從而改善腦水腫。

2.6細胞膜穩定劑 胞二磷膽堿（Cit） 是細胞膜穩定劑，能減少自由基的產生，可恢復促進缺血時神經細胞膜磷脂的合成，抑制磷脂酶A1、A2的活性，減少AA聚集和乳酸合成，恢復Na+-K+-ATP 酶的活性，從而改善腦血液循環和腦組織能量代謝。

2.7抗細胞凋亡藥 現已證實，應用細胞凋亡抑制劑如caspase抑制劑、Bcl-2 等可縮小缺血性卒中的病灶體積，減輕神經功能損害。Huey等[10]研究發現，Caspase-3抑制劑可顯著抑制缺血易損區Caspase-3的活性，阻止聚ADP核糖多聚酶裂解，從而抑制神經元凋亡。

3展望

腦缺血后，興奮性氨基酸中毒、Ca2+超載、自由基損傷、炎癥反應以及細胞凋亡等均參與了缺血性腦卒中的發病過程，近年研究發現腦梗死病理生理改變與損傷級聯反應有關，其機制主要包括興奮性毒性（excitotoxicity）、梗死周圍去極化（PID）、炎癥（inflammation）和程序性細胞死亡（PCD）等4種機制。四種機制之間相互作用，相互影響，在發生時間上有重疊和互相聯系，共同導致了缺血性腦卒中的發生、發展。因此，通過研究缺血性腦卒中發病機制及不損傷機制之間的關系，從各個環節干預該病的病理過程，有望找出新的藥物作用靶點和治療藥物，從而能有效的預防和治療該病。

參考文獻：

[1]Yi-Bing，O.and G.R.G.Cellular neuroprotective mechanisms in cerebral ischemia：Bcl-2 family proteins and protection of mitochondrial function[J].Cell Calcium，2004，36（3-4）.

[2]N，J.Essential role of the mitochondrial apoptosis-inducing factor in programmed cell death[J].Nature，2001，410：6828.

[3]Céline，C.Apoptosis-inducing factor （AIF）：a novel caspase-independent death effector released from mitochondria[J].Biochimie，2002，84（2-3）.

[4]Grigoriev，V.V.Neuroprotective effect of nimodipine and nooglutyl in rats with experimentally produced hemorrhagic stroke[J].Journal of the Neurological Sciences，2009，283（1）

[5]Eileen，M.，D.Deborah，and M.James.Sipatrigine and oligodendrocyte and axonal pathology following transient focal cerebral ischaemia in the rat[J].NeuroReport，2003.14（3）.

[6]Nerijus，L.and N.Andrea. Riluzole blocks persistent Na+ and Ca2+ currents and modulates release of glutamate via presynaptic NMDA receptors on neonatal rat hypoglossal motoneurons in vitro[J].European Journal of Neuroscience，2008，27（10）.

[7]A，H.G.，D.S，and A.E.The neuroprotective agent ebselen modifies NMDA receptor function via the redox modulatory site[J].Journal of Neurochemistry，2001，78（6）.

[8]周翠，張光毅.γ-氨基丁酸受體活化增強神經型一氧化氮合酶磷酸化對缺血性腦損傷的保護作用[J].山西醫藥雜志，2010（10）：899-901.

[9]C，D.-P.，et al.In vitro antioxidant neuroprotective activity of BN 80933，a dual inhibitor of neuronal nitric oxide synthase and lipid peroxidation[J].Journal of Neurochemistry，2000，74（5）.

[10]A，H.K.，et al.Time-dependent changes in caspase-3 activity and heat shock protein 25 after spinal cord transection in adult rats[J].Experimental Physiology，2007，93（3）.

編輯/肖慧