結直腸癌的新輔助化療概述

摘要：結直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，近年來其發病率逐年上升，手術治療是其首選治療方案，但多數病例就診時已為進展期腫瘤。因此20世紀80年代以來，術前新輔助化療逐漸應用于臨床，并表現出較好的療效，加之新的化療藥物及分子靶向藥物的應用，大大改善了結直腸癌患者的預后，為結直腸癌的治療做出了重要貢獻。本文就結直腸癌新輔助化療的研究進展做以綜述。

關鍵詞：結直腸癌；新輔助化療

結直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，其發病率已躍居常見腫瘤第3位，全球每年新發病例近1 20萬，死亡人數達60萬[1，2]。據報道，有25%的結直腸癌患者就診時已為中晚期，超過25%的患者第一次根治術后將復發或轉移。盡管近年來結直腸癌的治療得到長足發展，但是IIIC期及Ⅳ期結直腸癌患者的5年生存率仍不超過50%，Ⅳ期更是低于10%[3]。

新輔助化療（Neoadjuvant chemotherapy）是指對結直腸癌患者在手術之前給予全身化療，已作為結直腸癌的主要治療手段之一。1989年，Wilke[4]等報道了新輔助化療在進展期胃癌患者中的應用。隨著大規模的研究和臨床應用，目前新輔助化療已應用于多種腫瘤，并取得肯定療效，成為綜合治療重要的組成部分。

1新輔助化療的概念

新輔助治療（neoadjuvant therapy）是指針對局部晚期的結直腸癌患者或伴同時性肝轉移的患者術前采用的治療方法，包括新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NC）、新輔助放療（neoadjuvant radiotherapy）和新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy）。NC是其中最常用的一種，可以不同程度地減輕腫瘤負荷，降低腫瘤臨床分期。因此，近年來NC在結直腸癌中的應用已受到越來越多的重視。

2新輔助化療的可行性

新輔助化療的作用原理：①減低腫瘤負荷，降低腫瘤分期，使不能切除的腫瘤變為可以切除，提高治愈性、手術切除率[5]；②控制微小及潛在的轉移灶，減少術中播散及術后轉移復發，清除肝內的微小轉移灶[6]；③防止術后腫瘤血供改變以致影響化療效果，效果優于術后；④可使手術時腫瘤細胞增殖能力處于最低狀態，減少術中癌細胞醫源性播散；⑤在化療敏感性試驗中，有助于了解腫瘤對化療藥物的敏感性，有利于術后化療藥物的選擇，以指導制定術后治療計劃，并可協助判斷預后[7]；⑥對于伴有肝轉移的患者，使不可切除的患者變為可切除，并且減少肝臟的切除范圍，最大限度的保留肝體積[8]。

3新輔助化療的適應癥

新輔助化療的應用具有一定的局限性，并非所有的結腸癌患者都適合接受新輔助化療。2012年美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）結直腸癌治療指南明確規定，對直腸癌而言，其術前輔助治療限定在術前分期局部T3和不論局部浸潤程度但淋巴結Nl、N2的患者。T4或局部晚期不可切除的直腸癌患者，也可通過新輔助化療獲得腫瘤降期和降級的良好結果。

4新輔助化療的用藥

4.1給藥途徑的選擇 NC的給藥方式包括經全身及局部給藥。全身給藥包括：靜脈全身化療（system icchemo therapy）和口服化療；局部給藥包括：經動脈的灌注化療（preoperative regional intraarterial chemotherapy，PRAC）也稱為介入化療（intervention chemotherapy，IC）、術前經腹腔灌注化療（intraabdominal perineal chemotherapy，IAPC）以及經區域靜脈灌注化療（intravenous chemotherapy，IVC）。其中最常用的NC是指經靜脈的全身化療，在ASCO會議上曾有報道80l例II或III期結腸癌患者隨機接受5-FU/LV靜脈推注或靜脈滴注，結果提示靜脈滴注方案具有更高的生存優勢和更低的不良事件發生率。因此，全身靜脈輸注化療是目前主要化療途徑。

4.2化療藥物及方案 目前新輔助化療常用的一線藥物包括氟尿嘧啶（5-FU）、亞葉酸鈣（CF）、伊立替康（CPT-11）、奧沙利鉑（oxaliplatin）或卡培他濱（xeloda）等。Ⅱ、Ⅲ期結直腸癌術前同步放化療首選卡培他濱或靜脈輸注氟尿嘧啶聯合放療。研究結果表明，在直腸癌新輔助同步放化療中卡培他濱或靜脈輸注5-FU聯合放療為目前首選方案，增加奧沙利鉑并不能進一步增加近期療效。目前臨床常用的化療方案包括FOLFOX4/6、FOLFIRI、XELOX、IFL、IROX及FOLFOXIRI等。

N9741實驗提示，FOLFOX4比IFL及 IROX方案在完全緩解及部分緩解患者術后10年生存率和10年無病生存率方面更具選擇性[9]。2007年ASCO會議公布的EORTC 40983臨床實驗結果，E0RTC的一項III期臨床試驗表明，可切除肝轉移患者圍手術期化療加手術（術前術后各6周期FOLFOX4化療）與單純手術相比，全組患者3年PFS絕對值提高8.1%（p=0.04），而實際能切除者提高了9.2%（p=0.025），術前F0LF0X化療的部分緩解率PR為40%，兩組的手術死亡率均<1%[10]。也有臨床研究也提示FOLFOX4方案可取得較高的有效率和切除率。

2012年美國國家癌癥綜合網（NCCN）指南中指出，由于在兩項Ⅲ期隨機對照研究中西妥昔單抗無法在奧沙利鉑化療的基礎上進一步延長患者生存期，FOLFOX聯合西妥昔單抗的方案被從KRAS野生型晚期結直腸癌患者的解救化療和非轉化性新輔助化療中剔除，但在轉化性新輔助化療中，西妥昔單抗聯合奧沙利鉑為基礎的化療方案仍具有合理性。卡培他濱聯合貝伐珠單抗具有良好安全性，為不能耐受高強度化療的進展期或轉移性結直腸癌的一種初始治療選擇。

5新輔助化療療效的肯定及評價方法

目前，對新輔助化療療效的評價缺少金標準，鋇劑造影和CT對新輔助化療的療效評價仍不夠精確。腫瘤血管形成程度的重要指標是腫瘤微血管密度（microvessel density，MVD）；增殖細胞核抗原（Proliferating Cell Nuclear Antigen，PCNA）是細胞增殖的標志物。兩項指標的變化對觀察腫瘤的轉移及判斷預后、指導治療具有一定的意義。

6展望

綜上所述，近年來，結直腸癌的輔助治療取得了肯定的臨床療效。國內外的研究結果表明結直腸癌的新輔助化療能降低腫瘤的臨床分期及局部復發率，提高根治性切除率及肝轉移灶的切除率，但遠期生存率目前尚無定論。目前對于新輔助化療的周期、化療以及放療方案仍無金標準，因此，今后研究可以在術前化療方案的選擇，包括藥物、劑量、化療時機、化療途徑及療效評價標準等方面進一步深入，規范化療適應證及化療方案，開展大規模的隨機對照臨床研究來進一步證實其療效。如果在這些問題持續取得進步，新輔助化療的前景不可限量。

參考文獻：

[1]Jema1 A，Bray F，Center MM，et a1.G1oba1 cancer statistics[J].CA Cancer J Clin，2011，61：69-90.

[2]Siegel R，Ward E，Brawley O，et a1.Cancer statistics，2011：the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature canter deaths[J].CA Cancer J Clin，2011，6l：212-36.

[3]Zhao P，Dai M，Chen W，et a1.Canter trends in China.Jpn J Clin Oncol，2010，40：281-285.

[4]Wilke H.Preusser P.Preoperative chemotherapy in locallv advanced and nonresectable gastric cancer：a phase II study with etoposide， doxorubicin，and cisplatin[J].J Clin Oncol，1989.7：1318-1326.

[5]Theodoropou1os G，Wise WE，PadmanabhanA，et a1.T-levepreope rative and compele pathologic response afterpreoperative chemoradiation for advanced rectal cancer result in decreased recurrence and improved disease-free survival[J].Dis colon Rectun，2002.45（7）：895-903.

[6]Leonard GD，Brenner B，Kemay NE.Neodjuvangt chemotherapy before liver resection for patients with unresectable liver metastases from cocorectal carcinoma[J].J Clin Oncol，2005，23 （9）：2038-2048.

[7]Folprecht G，Grothey A，Alberts s，et a1.Neodjuvangt treatment of unresectable cocorectal liver metastases：correlation between tumor response and resection ratess[J].Ann Oncol，2005，16（8）：131l-l319.

[8]Alberts s，Horvath WL，Sternfeld WC，et a1.Oxaliplatin，fiuorouracil，and leucovorin for patients with unresectable liver-only metastases from colorectal cancer：a North Central Treatment Group phase II study[J].J Clin Oncol，2005，23：9243-9249.

[9]Dy GK.Krook JE，Green EM，et a1.Impact of complete response to chemotherapy on overall survival in advanced colorectal cancer：results from intergroup N9741[J].J Clin Oncol，2007，25（23）：3469-3474.

[10]Nordlinger B，Sorbye H，Glimelius B，et al Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectablc 1iver metastasCS from colorecta1 Cancer（EORTC Intergroup trial 40983：a randomised controlled trial[J].Lancet，2008，371：1007-1016.

編輯/許言